► Introducción

El hipotiroidismo congénito (HC) es una de las causas prevenibles más comunes de  retraso mental. La hormona tiroidea tiene un papel esencial en el desarrollo del cerebro durante los primeros 2-3 años de vida. La mayoría de los recién nacidos no exhiben signos y síntomas clínicos evidentes hasta la edad de 3 meses debido a alguna función tiroidea residual o al pasaje transplacentario de hormona tiroidea materna.

Las características clínicas [Tabla 1] se hacen evidentes si no se hace diagnóstico o si se retrasa el tratamiento o el mismo es subóptimo. La detección neonatal del HC se realiza en los países desarrollados desde las últimas tres décadas, y varios estudios muestran que se alcanza una función cognitiva normal con la detección temprana y el tratamiento. Los niños con HC son seguidos por diferentes especialidades incluyendo pediatras generales, neonatólogos, pediatras especializados en desarrollo y endocrinólogos y en atención primaria; por lo tanto es esencial aumentar la conciencia sobre los protocolos de vigilancia entre los médicos.

► Epidemiología

La incidencia de HC ha aumentado significativamente después del inicio de los programas de detección en recién nacidos (DRN). Antes de la DRN, la incidencia de HC era de aproximadamente 1:7000- 1:10.000 nacidos vivos, usualmente diagnosticados en base a la aparición de manifestaciones clínicas. La incidencia de HC después de la introducción de la DRN ha sido de 1:3000- 1:4000 nacidos vivos. Este aumento en la incidencia probablemente se explica por la detección temprana de los casos, incluyendo el diagnóstico de casos leves y transitorios.

Hay una duplicación de la incidencia reportada en los Estados Unidos en 2007, aumentando de 1:3985 (1987) a 1:2273 (2002) y 1:1415 (2005). El aumento de la incidencia no puede atribuirse únicamente a una sola razón, pero se explica por el cambio demográfico, como el aumento en los nacimientos hispanos y asiáticos, el aumento de los nacimientos prematuros y gemelares, lactantes nacidos de madres con edad avanzada, y valores de corte más bajos en las pruebas de detección. Un aumento similar de la incidencia se informó en Nueva Zelanda en 2010 asociado con el aumento en dos veces de los nacimientos de niños asiáticos.

El HC se clasifica en dos tipos principales: transitorio y permanente. El HC permanente requiere monitorización y tratamiento de por vida, mientras que el HC transitorio muestra una producción normal de hormona tiroidea después de los primeros pocos meses de vida. El HC transitorio puede ser secundario a medicamentos antitiroideos maternos, deficiencia endémica de yodo, o exceso de yodo.

El HC permanente se debe principalmente a un hipotiroidismo primario que se presenta con una hormona estimulante tiroidea (TSH)elevada. El hipotiroidismo secundario o central es muy raro (incidencia de 1: 25.000) y puede presentarse con deficiencia de TSH aislada o como parte de un panhipopituitarismo. Los casos primarios de HC son un 80% debido a disgenesia tiroidea y un 20% debido a dishormonogénesis tiroidea.  La disgenesia tiroidea aislada es generalmente esporádica, pero la dishormonogénesis tiroidea se asocia con mutaciones en los genes de proteínas de síntesis hormonal.

► Detección en el recién nacido

La prueba de detección más sensible para el hipotiroidismo primario es la medición inicial de TSH. La muestra puede ser recolectada de sangre del cordón umbilical o después de las 24 hs de vida, pero el mejor período de ventana es 48-72 hs.

El primer programa piloto de DRN para el HC se inició en Quebec, Canadá, en 1972. El estado de Nueva York lo consideró obligatorio en 1978, y actualmente, es una práctica rutinaria en los países desarrollados. La DRN trajo un avance revolucionario en la medicina preventiva y mostró un  resultado prometedor en la prevención de la disfunción cognitiva secundaria a HC; sin embargo, desafortunadamente, el 71% de los bebés actualmente nacidos en todo el mundo se encuentran en áreas donde no existe un programa de DRN establecido.

Arabia Saudita es uno de los países donde la incidencia de HC es relativamente mayor a 1:2500. El Ministerio deSalud estableció un programa nacional de detección en 1989. La mayoría de los niños en el Reino Unido nacen en el hospital, pero en general las madres y los hijos son dados de alta dentro de las 24 hs del parto. El Comité consultivo para la detección del HC acordó medir laTSH en sangre de cordón umbilical como una prueba de detección primaria.

La concentración de TSH> 60 mU/L es considerada altamente sospechosa de HC y se recomienda para el examen infantil y las pruebas de repetición. La TSH de sangre de cordón de 30-60 mU/L inicia la evaluación de la T4 en la misma muestra; si el nivel de T4 es < 80 nmol/L, el bebé es localizado para examen y prueba. No se halló ninguna recomendación específica para la TSH de cordón de 30-60 mU/L con una T4 > 80 nmol/L; se sugiere repetir las pruebas y realizar seguimiento con el pediatra. La TSH de sangre de cordón umbilical < 30 mU/L es considerada como normal.

Tres estrategias principales para la DRN [Tabla 2] están en práctica en todo el mundo. La mayoría de los lactantes con HC podrían ser detectados y posteriormente diagnosticados con cualquiera de estasestrategias. La medición de T4 con TSH de seguimiento detectaría el HC central/secundario y también el aumento tardío de la TSH en casos de HC primario. La medición inicial de la TSH  no detectaría el HC central/secundario sino que detectaría el HC primario y también los casos de HC primario subclínicos, leves y transitorios. Las estrategias de DRN cambiaron en las últimas tres décadas.

En 1990, la mayoría de los programas estadounidenses utilizaron la medición inicial de T4 con seguimiento de la TSH, y actualmente (2010), la mayoría está usando la medición inicial de TSH y algunos están midiendo T4 y TSH simultáneamente. Los cambios en el programa de cribado resultaron en una mayor incidencia de HC. La prueba de detección más sensible para el hipotiroidismo primario es la medición inicial de TSH. La muestra puede ser recolectada de sangre del cordón umbilical o después de las 24 hs de vida, pero el mejor período de ventana es 48-72 hs. La muestra de sangre suele recolectarse por punción del talón, se coloca una gota sobre papel de filtro, se seca, y se envía para el análisis de TSH.

El segundo screening es recomendado para ciertos grupos de niños; los bebés enfermos pueden tener supresión de TSH debido al efecto de fármacos tales como esteroides, dopamina, y yodo o debido a inmadurez del eje hipotálamo-hipofisario. La mezcla de sangre fetal en embarazos múltiples puede enmascarar el nivel de TSH.

Las guías de la Sociedad Europea de Endocrinología Pediátrica (SEEP) del 2014 recomiendan repetir la detección en neonatos prematuros con edad gestacional <37 semanas, en neonatos con bajo peso al nacer y muy bajo peso al nacer, neonatos enfermos internados en la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales, nacimientos múltiples y en los bebés en los que la muestra se recoge en las primeras 24 hs. La segunda muestra de detección se debe recoger a las 2 semanas de edad o después de 2 semanas de la primera muestra. Deben considerarse todos los resultados de las muestras para interpretar el resultado del screening.

Existe una gran variabilidad en la definición de los valores de corte entre los programas de DRN. Esto depende en gran medida de los tiempos de recolección de muestras para definir los puntos de corte. Las muestras recogidas en las primeras 24 hs pueden tener valores de corte de TSH de> 60 mU/L, mientras que las muestras tomadas a las 72 hs tienen un valor de corte de> 15 mU/L. La mayoría de los programas utilizan el valor de corte de 20 mU/L de sangre entera en forma de gota de sangre seca (GSS). Las guías de la SEEP de 2014 han dado el siguiente consejo:

► Estudio diagnóstico radiológico

Las modalidades de imagen como la ecografía y la gammagrafía pueden ayudar a definir la etiología del HC y predecir si se trata de un tipo transitorio o permanente. El HC transitorio requiere una reevaluación con cesación del tratamiento con tiroxina a la edad de 3 años.Los lactantes con TSH elevada en la DRN deben tener tanto ecografía como gammagrafía; el tratamiento no debe demorarse para realizar el estudio de imagen. La gammagrafía después del inicio del tratamiento puede dar resultados falsos negativos debido a la supresión del nivel de TSH y a la mala captación del trazador.

Pueden alcanzarse resultados óptimos con la gammagrafía cuando se realiza dentro de los 7-10 días de tratamiento. La ecografía y la gammagrafía combinadas pueden dar un diagnóstico correcto en el 80% de los pacientes con HC con TSH elevada.

El tecnecio-99m (Tc^99m) o el yodo-123 (I¹²³) pueden ser utilizados para realizar la gammagrafía. El I¹²³ es captado específicamente por la glándula tiroides y da una mejor exploración que el Tc^99m. Los lactantes deben alimentarse antes del escaneo para vaciar las glándulas salivales; de lo contrario, la absorción del trazador en las glándulas salivales puede dar una falsa interpretación.

Los niveles de TSH medidos en el momento de la exploración ayudarían a interpretar los resultados. Las glándulas eutópicas pueden no tener captación del trazador si la TSH está suprimida debido al tratamiento con tiroxina, consumo excesivo de yodo, anticuerpos bloqueadores del receptor de TSH materno, mutaciones inactivadoras en el receptor de TSH, y cotransportador de sodio-yoduro.

La ecografía puede investigar la ausencia o presencia de la glándula tiroides; también puede sugerir tamaño, textura y estructura. Esta modalidad es, por desgracia, altamente dependiente del observador y poco sensible para la detección de una glándula tiroidea ectópica (lingual y sublingual).

Ami De Silva definió cinco categorías principales de hallazgos en la gammagrafía en lactantes con HC primario:

(1) sitio normal, captación normal

(2) sitio normal, aumento de la captación

(3) sitio normal, disminución de la captación

(4) sin captación

(5) captación ectópica.

El mayor valor predictivo(100%) se observa para la glándula ectópica en el hipotiroidismo primario. La captación de la gammagrafía puede ayudar en el diagnóstico de la etiología subyacente delHC. La mayoría de los casos primarios de HC son esporádicos y secundarios a disgenesia tiroidea, pero un pequeño porcentaje se debe a  dishormonogénesis; por lo tanto, la predicción de la causa subyacente sugiere pruebas genéticas y asesoramiento.

La radiografía de epífisis de huesos largos da una indicación de la severidad del HC. La ausencia de epífisis en la radiografía seasocia con compromiso in útero significativo debido a HC.

► Análisis de mutaciones genéticas

Cada familia con un bebé nacido con HC primario merece asesoramiento genético de un experto, especialmente aquellos que tienen bocio o morfología tiroidea anormal sugestiva de dishormonogénesis.

Una cuidadosa historia familiar y la morfología tiroidea en los estudios por imágenes pueden indicar mutación genética y riesgo de recurrencia. Cada familia con un bebé nacido con HC primario merece asesoramiento genético de un experto, especialmente aquellos que tienen bocio o morfología tiroidea anormal sugestiva de dishormonogénesis. Las mutaciones de los genes en la dishormonogénesis tiroidea son de herencia autosómica recesiva; éstas incluyen defecto en el transportador de yoduro SCL5A5/NIS, SCL26A4/PDS pendrina (Síndrome de Pendred), tiroglobulina, peroxidasa tiroidea, oxidasa dual 2 (DUOX2), y yodo tirosina deiodinasa.

Existe alguna evidencia de que la disgenesia tiroidea esporádica que resulta en HC primario también puede tener una base genética. Las observaciones que sugieren esta asociación son> 15 veces mayores en los casos familiares que en los casos aislados; pueden existir anomalías morfológicas menores en familiares de primer grado eutiroideos y aumento de la incidencia de malformaciones extratiroideas.

► Tratamiento

La prevención del retraso mental y del crecimiento asociado con el HC sólo es posible con tratamiento precoz y monitoreo continuo durante toda la infancia y la adolescencia. El tratamiento debe iniciarse inmediatamente después de la confirmación del diagnóstico en base a la DRN o el análisis de sangre de seguimiento. El inicio del tratamiento dentro de las primeras 2 semanas de vida es crucial para el neurodesarrollo.

► Dosificación

La levotiroxina (L-T4) es el único tratamiento recomendado para la terapia de reemplazo. La triyodotironina (T3) es una hormona biológicamente activa, pero se forma eficientemente por deiodinación endógena de L-T4. El tratamiento con combinación de L-T4 y T3 no ha mostrado ningún beneficio adicional con respecto al tratamiento con L-T4 sola en términos de neurodesarrollo.

La dosis recomendada de L-T4 es de 10-15 μg/kg/día como una dosis única.  Puede iniciarse el tratamiento con altas dosis en casos graves de HC, definidos por T4L muy baja (<5 pmol/L) y retraso en la edad ósea. La dosis más baja puede administrarse en los casos leves (T4L 5-10 pmol/L) y moderados (T4L 10-15 pmol/L).

► Administración

La L-T4 está disponible en forma de comprimido en todo el mundo y se recomienda su trituración y mezcla con unos pocos mililitros de agua o leche materna inmediatamente antes de la administración. Las suspensiones preparadas por las farmacias no son confiables en la dosificación. La L-T4 está disponible en forma líquida en Europa, donde se produce farmacéuticamente y con licencia para su uso. Esta forma líquida es confiable en la dosificación y conveniente para los lactantes.

Las formas orales pueden administrarse antes de lacomida o con los alimentos; la biodisponibilidad puede verse influida por la presencia de algunos alimentos o minerales.  Los alimentos y medicamentos que interfieren con la absorción son las fórmulas de proteína de soja, concentrados de hierro, calcio, hidróxido de aluminio, colestiramina y otras resinas, suplementos de fibra y sucralfato.

► Monitoreo

La normalización de la TSH dentro de las primeras 2 semanas y el mantenimiento de la T4L en la mitad superior del rango normalresulta en un mejor resultado intelectual. El tratamiento debe ser monitoreado y ajustado midiendo TSH y T4L en suero o plasma. Las guías de consenso de la SEEP recomendaron el monitoreo frecuente de TSH y T4L a lo largo de la infancia.

El monitoreo puede realizarse más frecuentemente si los resultados son anormales o si hay preocupaciones con respecto al cumplimiento. Los cambios en la dosis o en la formulación de la L-T4 deben seguirse con evaluación de laboratorio después de 4-6 semanas.

Puede considerarse la reevaluación en aquellos pacientes que no tienen un diagnóstico definitivo en el período neonatal. La mielinización del sistema nervioso central se completa a la edad de 36-40 meses; por lo tanto, sería seguro hacer una reevaluación a la edad de 3 años cuando los niños también son más cooperativos para la imagen de la glándula tiroides.

No es necesaria una reevaluación en aquellos que tienen un diagnóstico definitivo de agenesia tiroidea, tiroides ectópica y dishormonogénesis con mutación DUOX2 o síndrome de Pandered. El aumento de TSH con la edad debido a  una dosis insuficiente o un mal cumplimiento también plantea la necesidad de reevaluación. La terapia con L-T4 debe discontinuarse durante 4-6 semanas, seguido de la medición de TSH y FT4, y si el perfil bioquímico confirma el hipotiroidismo, se repetirán las imágenes tiroideas.

► Discapacidad Intelectual y resultado del desarrollo neurológico

La detección precoz y el tratamiento apropiado del HC se asocian con un neurodesarrollo normal. La DRN universal en países desarrollados ha demostrado la desaparición dela discapacidad intelectual (CI <70) en pacientes tratados con HC. Los niños con HC deben tener un monitoreo regular del desarrollo psicomotor y del lenguaje. El progreso escolar debe ser monitoreado y registrado.

Datos anteriores estimaron que entre un 35% y un 40% de los casos diagnosticados clínicamente antes de la introducción de la DRN experimentaron una discapacidad manifiesta. El análisis de los datos actuales sugiere que es más razonable concluir que aproximadamente el 25% de los niños nacidos con HC diagnosticado clínicamente (1 en 25000 nacimientos) puede haber experimentado una discapacidad evidente antes de la introducción de la DRN.

A pesar de la sobreestimación de la discapacidad intelectual, los estudios con seguimiento a largo plazo han demostrado excelentes resultados en el neurodesarrollo de niños con HC diagnosticados y tratados poco después del nacimiento.

Los niños nacidos con HC leve se tratan rutinariamente, pero hay una falta de buena evidencia de que el tratamiento afecta el neurodesarrollo a largo plazo. Las cohortes estudiadas a largo plazo que fueron evaluadas para HC sugieren que los niños con HC grave en base a una T4L muy baja en el momento del diagnóstico y retraso en la maduración ósea están en riesgo de tener un coeficiente intelectual menor. Sin embargo, la rápida normalización de la TSH y la T4L en el rango superior normal, el monitoreo expectante y el ajuste adecuado de las dosis resultarían en una inteligencia normal.

► Conclusión

El programa de DRN es un gran éxito en la prevención de la discapacidad neurológica relacionada con el HC. La mayoría de los casos pueden ser diagnosticados por cualquiera de las estrategias de DRN. Es necesario el tratamiento inmediato después de establecer el diagnóstico.

El programa de DRN es un gran éxito en la prevención de la discapacidad neurológica relacionada con el HC. La mayoría de los casos pueden ser diagnosticados por cualquiera de las estrategias de DRN. Es necesario el tratamiento inmediato después de establecer el diagnóstico. El monitoreo frecuente puede evitar el sobre o el sub tratamiento.

La TSH es una prueba altamente sensible pero necesita más estudios para definir el punto de corte y evitar casos falsos positivos. Se necesitan más estudios para identificar casos transitorios. Las familias y los cuidadores necesitan asesoramiento detallado sobre el diagnóstico, el método de administración del fármaco, el cumplimiento y las consecuencias del tratamiento deficiente.

Puntos prácticos

Tabla 1. Características clínicas del Hipotiroidismo Congénito

Tabla 2.Estrategias de detección neonatal

TSH: Hormona Estimulante de Tiroides  T4: Tiroxina

► Comentario:
El hipotiroidismo congénito es una de las causas prevenibles más frecuentes de  deterioro intelectual, ya que la hormona tiroidea tiene un papel esencial en el desarrollo cerebral durante los primeros años de vida. Las características clínicas suelen hacerse evidentes ante la falta de diagnóstico o ante la demora o la insuficiencia del tratamiento.

Los programas de detección neonatal implementados en las últimas décadas han sido sumamente útiles en la prevención de esta patología, disminuyendo notablemente el porcentaje de discapacidad intelectual en la población vulnerable. Es fundamental la implementación de estos programas a nivel universal, así como el monitoreo de los pacientes a corto y largo plazo y el asesoramiento de las familias sobre la importancia del cumplimiento eficiente del tratamiento.

Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol