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Resumen La vigilancia activa (controles seriados de la progresión de la enfermedad) es el enfoque preferido para los pacientes con cáncer de próstata menos agresivo, en especial los que tienen valores del antígeno prostático específico (APE) < 10 ng/mL y tumores con puntaje de Gleason 3 + 3. La cirugía y la radioterapia son tratamientos curativos para la enfermedad circunscrita, pero tienen efectos adversos. Para la enfermedad metastásica, la quimioterapia como tratamiento inicial aumenta la supervivencia en relación con el tratamiento de supresión de andrógenos solo. La abiraterona, la enzalutamida y otros fármacos pueden mejorar los resultados en pacientes con cáncer metastásico resistente al tratamiento hormonal. |
Introducción
El cáncer de próstata es el cáncer más frecuente en los hombres en los EEUU, donde cada año se diagnostican aproximadamente 160 000 casos nuevos. 1,2 El curso lento de la enfermedad y la posibilidad de efectos adversos del tratamiento generaron discusiones acerca de la utilidad de la pesquisa y de la detección temprana.3,4 No obstante, el cáncer de próstata sigue siendo la tercera causa de muerte por cáncer en hombres.2 A partir de 2011, se efectuaron progresos significativos en la determinación del riesgo de padecer la enfermedad y en la identificación de las opciones terapéuticas.
MÉTODOS
Se identificaron los artículos pertinentes mediante la aplicación de la Cochrane Highly Sensitive Search Strategy para estudios aleatorizados, a las bases de datos PubMed y Cochrane desde el 1 de enero de 2011 hasta el 31 de marzo de 2017. Los autores seleccionaron los artículos que podían interesar a los médicos en general.
ADELANTOS EN EL DIAGNÓSTICO
♦ Estratificación del riesgo
El diagnóstico de cáncer de próstata se basa sobre la evaluación microscópica del tejido prostático obtenido a través de la biopsia por punción. La biopsia sistemática de próstata se efectúa con el empleo de ecografía transrrectal para obtener de 10 a 12 muestras de tejido en forma de cuadrícula. Cuando el patólogo examina estas muestras otorga un grado de Gleason principal para la característica histológica predominante y un grado secundario para la característica que le sigue en frecuencia, ambos en una escala de 1 a 5 basada sobre la arquitectura microscópica y el aspecto de las células.
Los médicos tradicionalmente estratificaron el diagnóstico como de riesgo bajo, intermedio y alto, según la suma de los patrones de Gleason, el valor del antígeno prostático específico (APE) y el estadio clínico. Debido a la heterogeneidad dentro de cada grupo de riesgo, se crearon y validaron otras herramientas que puedan diferenciar mejor 7-14 Por ejemplo, la estatificación de riesgo actualizada del National Comprehensive Cancer Network emplea un sistema de 5 niveles que subdivide los grupos de bajo y de alto riesgo.7
En 2014, una conferencia de consenso repasó la clasificación anatomopatológica en 5 estratos.13,14 y se incorporaron 2 cambios principales. Primero, recalibró la clasificación al designar el puntaje de Gleason 3 + 3 al cáncer grado 1. Segundo, emparejó con más precisión el comportamiento del tumor al diferenciar entre un puntaje de Gleason de 3 + 4 (grado 2) y un puntaje de Gleason de 4 + 3 (grado 3) y los puntajes de Gleason intermedios de 4 + 4,3 + 5, y de 5 + 3 (grado 4) y los puntajes de Gleason de 4 + 5, 5 + 4 y 5 + 5 (grado 5).
En un estudio de validación de más de 25 000 hombres, este sistema ofreció la mayor discriminación pronóstica.14 Este nuevo sistema de clasificación fue incorporado a la clasificación de tumores de 2016 de la Organización Mundial de la Salud, que es el estándar internacional para los patólogos.13
♦ Exactitud diagnóstica de la biopsia de próstata
La estratificación del riesgo depende de la exactitud de la biopsia prostática. Aunque la biopsia prostática sistemática es la norma, este procedimiento pasa por alto el 21% - 28% de los tumores prostáticos y clasifica con un grado más bajo al 14% - 17%.15 Varios biomarcadores nuevos (4Kscore, Prostate Health Index, prueba del antígeno del cáncer de próstata 3, ConfirmMDx) que ayudan a identificar los posibles resultados falso-negativos.
Las pruebas para las variantes del APE estiman la probabilidad del cáncer de próstata en pacientes con una biopsia anterior negativa.16,17 La prueba del antígeno del cáncer prostático 3 se efectúa con orina obtenida tras el masaje prostático. La biopsia prostática ulterior es negativa en el 88% de los pacientes en quienes esta prueba fue negativa. Un análisis epigenético aplicado al tejido de la biopsia prostática cuantifica la metilación del ADN y tiene un poder discriminatorio similar.19
Nuevas tecnologías de estudios por imágenes también aumentan la exactitud diagnóstica. La más notable es la resonancia magnética (RM) multiparamétrica.20 Cuando se aplican los criterios estandarizados de puntaje y notificación (Prostate Imaging Reporting and Data System versión 2; colaboración del American College of Radiology, European Society of Uroradiology y AdMetech Foundation), la RM tiene sensibilidad del 89% y especificidad del 73% para identificar el cáncer de próstata.21
También se pueden obtener biopsias dirigidas de las lesiones sospechosas mediante 3 enfoques: (1) Fusión de imagen por RM con ecografía transrrectal con el empleo de programas computarizados (2) biopsia percutánea durante la RM y (3) revisión visual de la RM con biopsia prostática secuencial empleando ecografía transrrectal (biopsia cognitiva).
Un estudio prospectivo de 1003 hombres sometidos a biopsia de próstata por fusión de imágenes de RM-ecografía vs biopsia de próstata sistemática identificó un 30% más de casos de enfermedad con puntaje de ≥4 + 3 (173 vs 122, respectivamente; P < 0,001) y un 17% menos de casos de puntaje de Gleason 3 + 3 o enfermedad de bajo volumen con puntaje de Gleason 3 + 4 (213 vs 258; P < 0,001).
La biopsia prostática dirigida también superó a la asociación de biopsia dirigida y sistemática para detectar enfermedad de alto volumen con puntaje de Gleason 3 + 4 o mayor).22 En otro estudio prospectivo de 1042 hombres, el 16% de aquellos con RM negativa tuvieron enfermedad con puntaje de Gleason 3 + 4 o mayor en la biopsia sistemática, que se hubiera pasado por alto con la biopsia dirigida sola.23
♦ Biomarcadores pronósticos moleculares y basados en estudios por imágenes
Actualmente se dispone de nuevos biomarcadores moleculares (Decipher, Prolaris, Oncotype DX) que clasifican la agresividad del tumor. Con el empleo de tejido de la biopsia, un puntaje de progresión del ciclo celular basado sobre 31 genes puede pronosticar la progresión clínica y la mortalidad debida al cáncer de próstata .25 Un análisis de 17 genes aplicado al tejido de la biopsia puede pronosticar el riesgo de anatomía patológica adversa en la prostatectomía, recidiva bioquímica y metástasis.26
Una prueba con un clasificador genómico con 22 marcadores creada para cuantificar el riesgo de metástasis basado sobre la pieza de la prostatectomía también proporciona información pronóstica.27 Estos biomarcadores moleculares pueden ayudar a identificar el tumor de crecimiento lento clasificado como puntaje de Gleason 3 + 4 o los tumores agresivos diagnosticados en la biopsia como puntaje de Gleason 3 + 3.
También los resultados de la RM pueden tener valor pronóstico en ciertas situaciones. Más del 80% de las lesiones observadas en la RM con puntajes altos del Prostate Imaging Reporting and Data System contienen enfermedad clínicamente significativa.21 A la inversa, una RM negativa tuvo un valor pronóstico negativo del 84% en un gran estudio prospectivo.23
Los resultados de la RM pueden ofrecer orientación para los pacientes sin tratamiento a quienes se les está controlando la progresión. En un estudio retrospectivo de 113 pacientes con cáncer de próstata de muy bajo riesgo, aquellos con RM negativa o con lesiones poco sospechosas tuvieron el 24% - 29% de cáncer de mayor riesgo en la nueva biopsia en relación con el 45% - 100% en pacientes con lesiones sospechosas en la RM.28 El tema continúa en investigación.
♦ Actualización en la estadificación del cáncer de prostata
A pesar de sus limitaciones, la gammagrafía ósea con 99 tecnecio metilén difosfonato y los estudios por imágenes con tomografía computarizada (TC) o RM continúan recomendados para los pacientes con riesgo de metástasis (por ej, estadio clínico inicial T3-T4 en el que el tumor se extiende más allá de la cápsula, el APE es >20ng/ml, o hay >10% de riesgo de afectación ganglionar) y se pueden considerar para aquellos con evidencia de posible recaída (APE >0,2ng/ml tras la prostatectomía o aumento de 2 ng/ml por encima de su valor más bajo tras la radiación).7,29
Hay creciente interés en los estudios por imágenes moleculares o funcionales con tomografía por emisión de positrones (PET por las siglas del inglés). Múltiples radiotrazadores demuestran actividad en el cáncer de próstata y tres están autorizados por la US Food and Drug Administration (FDA).13,30
La PET-CT con C-colina tiene sensibilidad del 38%-98%) y especificidad del 50%-100% según el lugar de la enfermedad (local, ganglionar, distante) y el valor del APE. La PET-CT con 18F-fluciclovina proporciona el 89% - 100% de sensibilidad y el 67% de especificidad para el cáncer prostático recurrente o metastásico. La PET-CT con 18F-fluoruro de sodio tiene sensibilidad del 87% - 89% y especificidad del 80% - 91%, pero está limitada a las metástasis óseas. La PET-CT y la PET-MRI basadas en el antígeno prostático específico de membrana son útiles para pacientes con valores de APE bajos y para la detección de metástasis de los ganglios regionales.
ADELANTOS TERAPÉUTICOS
♦ Riesgos concomitantes y toma de decisiones compartida
El tratamiento siempre se consideró según la esperanza de vida y el riesgo de muerte por otras causas. Según informan varios estudios aleatorizados, el riesgo de muerte por otras causas supera el riesgo de muerte por cáncer de próstata.31,32 Según datos obtenidos del Prostate Cancer Outcomes Study ,33 el riesgo de muerte a 10 años debida al cáncer de próstata fue del 3% - 18% según la categoría de riesgo, mientras que la mortalidad a 10 años por otras causas de los pacientes con una enfermedad concomitante fue del 33% o mayor.33
Las preferencias y los valores de los pacientes tienen cada vez más importancia en la toma de decisiones médicas. 34 La toma de decisiones compartida es un proceso en el que pacientes y médicos toman decisiones conjuntas. Aunque un metanálisis de 14 estudios aleatorizados que investigaron la toma de decisiones compartida revelaron solo una asociación insignificante con la evolución de la salud, 35 estudios más recientes demostraron mejor toma de decisiones y elección terapéutica, lo que sugiere la importancia de este tema.
♦ Tratamiento para el cáncer de próstata circunscrito
La espera vigilante es tratar los síntomas con propósitos paliativos, mientras que la vigilancia activa incluye una serie de pruebas complementarias
Los pacientes con cáncer circunscrito (es decir sin ganglios regionales identificables o metástasis) tienen tres opciones terapéuticas: espera vigilante, cirugía y radioterapia. El tratamiento expectante (controlar la progresión del cáncer, pero sin efectuar tratamiento) consiste en espera vigilante y vigilancia activa.36
La espera vigilante es tratar los síntomas con propósitos paliativos, mientras que la vigilancia activa incluye una serie de pruebas de APE, exámenes físicos, biopsias de próstata o la combinación de todos estos para controlar la progresión con el propósito de curar a aquellos que progresan a enfermedad significativa. Varios estudios de cohortes apoyan la utilidad de este enfoque.
Por ejemplo, el estudio de Tosoian et al 39 de 1298 pacientes, la mayoría con enfermedad de muy bajo riesgo, controlados durante hasta 60 meses halló metástasis en 5 hombres (0,4%) y muerte por cáncer de próstata en 2 (0,15%).
El estudio Prostate Testing for Cancer and Treatment (ProtecT) aleatorizó a 1643 pacientes con cáncer de próstata circunscrito a control activo (n = 545), cirugía (n = 553), o radioterapia (n = 545). A 120 meses se halló que 8 de 545 hombres (1,5%) en control activo habían muerto debido al cáncer de próstata, cifra que no fue significativamente diferente de las 5 muertes (0,9%) tras la cirugía o las 4 muertes (0,7%) tras la radioterapia.41 Estos datos apoyan la vigilancia activa como la mejor opción para los pacientes con enfermedad de bajo riesgo.7,36,43
La cirugía y la radioterapia siguen siendo tratamientos eficaces para pacientes con cáncer más significativo, como aquellos con valores de APE >10 ng/ml y aquellos con ganglios palpables en el tacto rectal. El estudio Prostate Cancer Intervention versus Observation Trial (PIVOT) aleatorizó a 731 pacientes a prostatectomía radical o espera vigilante. En los pacientes con APE >10 ng/ml se halló menor mortalidad por todas las causas (48,4% vs 61,6%, respectivamente; P = 0,02) y menor mortalidad específica para el cáncer de próstata (5,6%vs 12,8%; P = 0,02) tras la cirugía.31
El estudio Scandinavian Prostate Cancer Group 4 aleatorizó a 695 pacientes a cirugía vs espera vigilante. Se halló que los beneficios de la cirugía se hacían más pronunciados con el tiempo. Entre 10 - 18 años después del tratamiento, el número a tratar para evitar una muerte con la prostatectomía radical descendió de 20 a 8.32 Durante este tiempo se observaron también disminuciones significativas en la enfermedad metastásica y menor necesidad de tratamiento de supresión de andrógenos.32 En el estudio ProtecT, la cirugía y la radioterapia, en relación con la espera vigilante, redujeron el riesgo de progresión y la enfermedad metastásica.
ProtecT también proporcionó la primera comparación aleatorizada entre cirugía y radioterapia, donde no se encontró diferencia en la mortalidad por cáncer de próstata, la mortalidad general o las metástasis, pero sí en los resultados funcionales. Por ejemplo, los pacientes tratados con radioterapia tuvieron mejor control urinario y función sexual, pero más nicturia y disfunción intestinal que los sometidos a cirugía.41,42
Dos estudios prospectivos informaron sobre los efectos adversos del tratamiento.45,46 Hallaron disminución a corto plazo de la obstrucción y la irritación urinaria y la función intestinal y hormonal tras la radioterapia y disminuciones prolongadas de la función sexual y el control urinario tras la cirugía en relación con los pacientes con vigilancia activa. En cambio, algunos pacientes experimentaron mejoras en la obstrucción y la irritación urinaria tras la prostatectomía radical.45,46 La información que proporcionan estos datos estimula la toma de decisiones compartida en el tratamiento del cáncer de próstata.
Una dificultad para interpretar los datos de los estudios aleatorizados es que la cirugía y la radioterapia evolucionaron al mismo tiempo. En cirugía, la prostatectomía radical a cielo abierto fue reemplazada en su mayor parte por la prostatectomía radical robótica.
Dos metánalisis de estudios de observación sugieren que la cirugía robótica se asocia con mejores resultados a un año en la función urinaria y sexual en relación con la cirugía a cielo abierto.47,48 Sin embargo, en otro estudio, con 326 pacientes, la prostatectomía robótica logró menos hemorragia y menor tiempo de hospitalización que la prostatectomía a cielo abierto, pero sin diferencia significativa en los resultados funcionales a 3 meses.49
También se produjeron adelantos tecnológicos en la radioterapia. La radioterapia de intensidad modulada ha reemplazado en su mayor parte a la radioterapia conformada en 3D. Ambas emplean programas computarizados y estudios por imágenes y TC para su planificación. La primera emite rayos no uniformes que se pueden adaptar a los órganos con forma irregular y reducir así la radiación a los tejidos vecinos y los efectos tóxicos urinarios e intestinales ulteriores.50,51 De esta manera es posible administrar dosis más altas de radioterapia y producir así mejores resultados.52-54
El hipofraccionamiento acorta la duración del tratamiento al administrar la radioterapia en dosis mayores, pero en menos sesiones. Aunque la eficacia de este método es similar a la de la radioterapia tradicional, 55,56 algunos estudios informan leve aumento de los efectos tóxicos intestinales tempranos y urinarios tardíos.57,58
La radioterapia estereotáctica es una forma extrema de hipofraccionamiento que administra radioterapia de haz externo en 5 – 7 sesiones con el empleo de planificación y monitoreo especializados, orientados por estudios por imágenes. Estudios de fase 2 indican control comparable del cáncer a corto plazo, pero posibilidad de mayores efectos tóxicos urinarios.59 Algunos centros informan resultados favorables con braquiterapia de tasa de dosis alta.60
A diferencia de la braquiterapia de tasa de dosis baja, (semillas radioactivas permanentes), este método administra dosis altas de radiación a través de sondas temporarias en varias sesiones. Un estudio aleatorizado que evaluó el agregado de braquiterapia de tasa de dosis alta a la radioterapia de haz externo en 218 pacientes demostró mayor mejoría local con dosis menores que las habituales.61
También se efectuó tratamiento focal de los tumores con crioterapia, ultrasonido focalizado de alta intensidad, extirpación con láser, braquiterapia u otras formas de energía. Estudios de cohortes tienden a incluir pacientes con tumores menos agresivos, pero las tasas de éxito son variables, con tumores residuales en el 5,1% - 45,9% de los casos.62
Las normas recomiendan la administración conjunta de tratamiento de supresión de andrógenos (TSA) para los pacientes que reciben radioterapia, especialmente aquellos con enfermedad significativa.7 Estudios aleatorizados confirmaron la utilidad del tratamiento de 6 meses con TSA para la enfermedad de riesgo intermedio y ≥ 24 meses para la enfermedad de alto riesgo.63,64
Para los pacientes tratados con cirugía los estudios clínicos avalan la utilidad de la radioterapia complementaria para el control local y la recidiva bioquímica en aquellos con anatomía patológica adversa (por ej, enfermedad T3, márgenes positivos).65,66 Es necesario conversar sobre el tema con los pacientes, antes y después de la cirugía.
♦ Tratamiento para el cáncer de próstata metastásico
La supresión de andrógenos continúa siendo el tratamiento de primera línea para los pacientes con cáncer de próstata metastásico, si bien puede tener efectos tóxicos. Además de los efectos adversos comprobados (disminución de la densidad ósea, cambios metabólicos, disfunción sexual, sofocos), se informaron morbilidad cardíaca y disfunción cognitiva.68,69 Se investigó también la administración intermitente de TSA. Un metanálisis comunicó la no inferioridad de este método en relación con el TSA continuo con respecto a la progresión de la enfermedad, la supervivencia específica para el cáncer y la supervivencia general.72
Dos estudios clínicos aleatorizados señalaron la importancia emergente de docetaxel, que antes se reservaba para pacientes que no respondían al TSA. En uno de ellos (ChemoHormonal Therapy Versus Androgen Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in Prostate Cancer, CHAARTED),73 docetaxel aumentó de 44,0 a 57,6 meses la mediana de supervivencia en 790 pacientes con enfermedad metastásica y retrasó la progresión de 11,7 a 20,2 meses.
En el otro (Systemic Therapy in Advancing or Metastatic Prostate Cancer: Evaluation of Drug Efficacy (STAMPEDE) 74 en 2962 pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado o metastásico, docetaxel aumentó el tiempo hasta la recidiva bioquímica, la progresión o la muerte debida al cáncer de próstata en 17 meses y la supervivencia general en 10 meses.74 En ambos estudios, la tolerabilidad al docetaxel fue buena.73,74
En muchos casos, el cáncer de próstata metastásico no responde al TSA. Para estos pacientes existen numerosos fármacos e innovaciones terapéuticas que mejoran la supervivencia y la calidad de vida en estudios aleatorizados.75-82
Dos de estos fármacos actúan sobre el eje androgénico: el acetato de abiraterona inhibe la biosíntesis androgénica, mientras que la enzalutamida interfiere con las señales del receptor androgénico 75,76,79,80
Sipuleucel-T, una inmunoterapia celular autóloga, es la primera vacuna contra el cáncer autorizada por la FDA en los EEUU, que, comparada con el placebo, aumentó la mediana de supervivencia en 4,1 meses. Este tratamiento es para pacientes asintomáticos o con síntomas mínimos y tiene mayor efecto cuando se lo administra a pacientes con valores de APE bajos. 82,83 Cabazitaxel aumentó la mediana de supervivencia en 2,4 meses, pero tuvo muchos efectos tóxicos (neutropenia, diarrea).77
La salud ósea es otro objetivo terapéutico en el tratamiento del cáncer de próstata metastásico que no responde al TSA. Denosumab, un anticuerpo monoclonal humano, favorece la formación y propagación de osteoclastos. En relación con el ácido zoledrónico, que es el tratamiento preventivo habitual para pacientes con castración y cáncer de próstata recidivante y metástasis óseas, denosumab retrasó el primer episodio óseo en 3,6 meses con efectos tóxicos similares, pero mayor facilidad de administración.80
El radio 223 emite partículas α que se unen selectivamente a las metástasis óseas y prolongó la mediana de supervivencia en 3,6 meses y el tiempo hasta el primer episodio relacionado con el esqueleto en 5,8 meses comparado con el placebo. Asimismo con el radio 223 la disminución de la calidad de vida fue más lenta en algunos pacientes.81
El tratamiento multimodal y la medicina de precisión quizás surjan como adelantos a futuro para el cáncer de próstata. Datos recientes sugieren que pacientes con afectación ganglionar se pueden beneficiar con la radioterapia además del TSA 84,85
El tratamiento del cáncer de próstata metastásico se puede adaptar cada vez más a la biología molecular del tumor de cada paciente. Sobre la base de estudios recientes, la reparación de defectos del ADN en aberraciones genéticas (por ej, BRCA1, BRCA2) se puede emplear para elegir tratamientos más eficaces.87,88
♦ Supervivencia del cáncer de próstata
El entrenamiento del piso pélvico puede contribuir a restablecer el control urinario en los pacientes con incontinencia tras la prostatectomía
La supervivencia a 5 años del cáncer de próstata se aproxima al 100% 2,31-33,41,89 y casi todos los pacientes deberán enfrentar las secuelas de su diagnóstico y tratamiento. La American Cancer Society creó recomendaciones para la supervivencia del cáncer de próstata (es decir la vida y la salud de los pacientes tras el tratamiento).89 Las mismas comprenden la promoción de la salud, la vigilancia del cáncer y la pesquisa, así como la información sobre las cargas físicas y psicosociales, el apoyo social y la coordinación de la atención de la salud.
Se dispone de apoyos farmacológicos, psicológicos y conductuales para disminuir el sufrimiento o el malestar que se pueden manifestar durante la supervivencia. Para los pacientes afectados, los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 pueden mejorar la función sexual y la pareja o la terapia de grupo pueden ayudar a mejorar la experiencia sexual.90-93
El entrenamiento del piso pélvico puede contribuir a restablecer el control urinario en los pacientes con incontinencia tras la prostatectomía.94,95 La alimentación y el ejercicio son beneficiosos para la calidad de vida, especialmente para los que reciben TSA por enfermedad metastática.96,97 La terapia conductual también puede ser útil.98,99
CONCLUSIONES
Los adelantos en el diagnóstico y el tratamiento del cáncer de próstata mejoraron la capacidad de estratificar a los pacientes según su riesgo y permitieron a los médicos recomendar el tratamiento según el pronóstico del cáncer y la preferencia del paciente. El tratamiento inicial con quimioterapia puede mejorar la supervivencia comparado con el tratamiento de privación de andrógenos. La abiraterona, la enzalutamida y otros fármacos pueden mejorar los resultados en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente al tratamiento hormonal tradicional.
Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira