► Introducción

Opelz y Terasaki [1] señalaron el efecto inmunosupresor de la transfusión de sangre en la década de 1980. La primera descripción del impacto negativo de las transfusiones de sangre sobre los resultados oncológicos en el cáncer de colon siguió después [2]. Desde ese momento, múltiples reportes han apuntado a probar o rechazar esa conclusión.

Sin embargo, existe escaso consenso sobre el impacto real de las transfusiones de glóbulos rojos en general, y menos aún en el cáncer de colon como entidad separada. Los reportes publicados relacionados con neoplasias colónicas se basan muy frecuentemente en cohortes relativamente pequeñas de pacientes con cáncer de colon y recto combinados, o revisiones de los mismos [3,4].

Análisis previos han brindado resultados y conclusiones conflictivos, con algunos sugiriendo un vínculo entre la transfusión y el empeoramiento de los resultados del cáncer a largo plazo [5-11], mientras que otros no encontraron ninguna vinculación, o argumentaron que podía haber un vínculo pero que es probable que no estuviera causalmente relacionado con la transfusión de sangre [12-15].

Dado que los últimos estudios usaron cohortes relativamente pequeñas, su resultado negativo pudo haberse debido a errores de tipo 2. Puesto que esos estudios previos incluyeron grupos diversos de pacientes con tumores colónicos o rectales, y tratados con distintos tipos de transfusión, incluyendo sangre entera, plasma, y glóbulos rojos empacados (GRE), los autores de este trabajo testearon la hipótesis de que la transfusión perioperatoria de GRE afecta negativamente los resultados en el cáncer de colon, en una cohorte grande de pacientes con cáncer de colon.

► Métodos

Todos los pacientes sometidos a resección primaria de cáncer de colon desde el 1 de enero de 2004 hasta el 31 de diciembre de 2014 (n = 1.423), fueron incluidos en una revisión retrospectiva de un repositorio de datos mantenido prospectivamente, indexando a todos los pacientes con operaciones por cáncer colorrectal en el centro de atención terciaria de los autores, incluyendo las características basales, el curso operatorio y postoperatorio, así como la sobrevida (libre de enfermedad) a largo plazo.

Para los propósitos de ese análisis, se incluyeron sólo los tumores colónicos, que fueron definidos como cualquier tumor proximal a la unión rectosigmoidea. El número total de GRE recibidos fue contabilizado como el número total de unidades recibidas, ya sea durante el período inmediato después de la evaluación preoperatoria, la admisión para un procedimiento quirúrgico y/o las readmisiones dentro de los 30 días después de la admisión para la resección primaria.

Las principales mediciones de resultados para el análisis fueron la sobrevida global y la sobrevida libre de enfermedad (esto es, el tiempo hasta la recidiva local o a distancia), ajustada mediante regresión multivariable de Cox, estandarizada para la duración del seguimiento alejado y por los potenciales factores de confusión hallados en análisis basal, incluyendo comorbilidad (expresada como puntaje de la American Society of Anesthesiologists (ASA), puntaje de comorbilidad de Charlson e índice de masa corporal (IMC); datos demográficos (edad, sexo, etnicidad); características del estilo de vida (estatus de no fumador y antecedentes de abuso de alcohol [> 21 unidades semanales o consumo excesivo]); estadificación basal del tumor (clasificación TNM del American Joint Committee on Cancer, 7º edición [16]); y grado tumoral (definido por el American College of Pathologists).

♦ Análisis estadístico

El análisis estadístico fue realizado utilizando el programa SPSS (IBM SPSS Statistics for Windows, versión 22.0, 2013; IBM Corp. Armonk, NY). Las características basales fueron comparadas usando estadísticas descriptivas ilustrando las frecuencias, expresadas en porcentajes de resultado para las variables dicotómicas, y medias o medianas con desviaciones estándar (DE) y tasas intercuartilares, respectivamente, para las variables continuas.

El análisis multivariado comparó las tasas de riesgo (TR) de los resultados de sobrevida primaria utilizando un modelo estratificado de riesgos proporcionales de Cox, con selección de covariables mediante la eliminación condicional hacia atrás. Los resultados fueron ajustados por cualquiera de las covariables anteriormente mencionadas encontradas en el análisis basal, la estadificación anatomopatológica, o el estatus de quimioterapia adyuvante, siempre que se demostrara que éstas tenían diferencias significativas entre los grupos.

► Resultados

♦ Características basales

Se incluyó un total de 1.423 pacientes, 305 (21,4%) entre aquellos que recibieron una transfusión de GRE durante o cerca de su admisión primaria. Los pacientes que recibieron transfusión fueron más añosos (mediana para la edad de 74,2 vs 65,6 años; P < 0,001), tenían una mediana más baja para el IMC (25,3 vs 26,6; P = 0,001) y tenían un puntaje ASA medio (2,73 vs 2,31; P < 0,001) y un puntaje de Charlson (3,96 vs 3,21; P < 0,001) más grandes.

Asimismo, los pacientes que recibieron transfusiones eran a menudo casos de urgencia (19% vs 7,9%; P < 0,001); más frecuentemente fueron procedimientos no laparoscópicos (87,9% vs 72,2%; P < 0,001); y fueron transferidos postoperatoriamente más a menudo a la unidad de cuidados intensivos (11,1% vs 0,9%; P < 0,001). La cantidad media de GRE transfundidos fue de 2,9 unidades (DE ± 3,1)

♦ Resultados a largo plazo

Durante el seguimiento alejado, las tasas de mortalidad global fueron mayores en los pacientes que recibieron GRE (53,1% vs 30,9%; P < 0,001), lo que concuerda con el análisis de Kaplan-Meier, pero no se identificaron diferencias apreciables en las tasas de recidiva a distancia a largo plazo, en términos de recidiva global a distancia (29,2 vs 28,1%; P = 0,70) y en las tasas de recidiva en los pacientes sin metástasis basales (11,1 vs 13,9%; P = 0,25).

La recidiva local fue también similar (1,6 vs 1,5%; P = 0,88), al igual que la mortalidad específica para la enfermedad (21,3% vs 17,3%), especialmente cuando se consideraron los casos sin metástasis basales (8,6% vs 8,9%; P = 0,89).

El análisis de Kaplan-Meier demostró una mejor sobrevida específica para la enfermedad en los pacientes que no recibieron una transfusión (P = 0,008); no obstante, ese efecto desapareció cuando se excluyeron del análisis a los pacientes con metástasis basales (P = 0,678).

♦ Análisis multivariable

La regresión multivariable de Cox no mostró diferencias estadísticamente significativas en ninguno de los resultados. Los pacientes con transfusiones de GRE no mostraron diferencias en la tasa de recidiva a distancia (11,1% vs 13,9%; P = 0,20), y la regresión multivariable de Cox no demostró beneficio después de corregir por el tipo anatomopatológico de T y estadio N, el grado de enfermedad, y el puntaje de comorbilidad de Charlson (TR = 0,83; 95% intervalo de confianza [IC]: 0,54-1,26; P = 0,375).

La mortalidad global siguió siendo mayor en los pacientes que recibieron GRE, a pesar del ajuste por el estadio TNM, quimioterapia postoperatoria, grado de enfermedad y edad (TR = 1,48; 95% IC: 1,3-1,68; P < 0,001), mientras que el riesgo de mortalidad específica para la enfermedad ajustado por estadio TNM, grado de enfermedad, edad, quimioterapia postoperatoria, IMC, y puntaje de comorbilidad de Charlson, no fue influenciado por la transfusión de GRE (TR = 1,12; 95% IC: 0,83-1,51; P = 0,47).

► Discusión

Los hallazgos en esta cohorte no apoyaron la hipótesis de que las transfusiones perioperatorias de GRE tienen un efecto perjudicial

Este estudio fue diseñado para evaluar si las transfusiones de GRE empeoran independientemente los resultados de los pacientes con cáncer de colon tratados quirúrgicamente. Los resultados demostraron que las tasas de mortalidad son significativamente mayores en los pacientes que recibieron transfusiones de GRE, pero esos hallazgos están respaldados por un gran cuerpo de evidencia que asocia la transfusión de GRE con comorbilidad y enfermedad grave, más que ser específicos para una única enfermedad.

Contrariamente a la evidencia anterior, los hallazgos en esta cohorte no apoyaron la hipótesis de que las transfusiones perioperatorias de GRE tienen un efecto perjudicial sobre las tasas de recidiva en los pacientes con cáncer de colon tratados quirúrgicamente. En efecto, especialmente en los pacientes sin metástasis basales, la mortalidad específica para la enfermedad y las tasas de recidiva estuvieron muy cerca de aquellas en los pacientes que recibieron una transfusión perioperatoria.

El hallazgo de diferencias no apreciables en los resultados específicos para la enfermedad concuerda con una investigación previa en el carcinoma hepatocelular [17] y en el cáncer de ovario [18], y ahora en el cáncer de colon.

La investigación previa alega que la inmunosupresión aguda y las respuestas inflamatorias a la transfusión, son factores que pueden explicar las diferencias previamente identificadas en los resultados oncológicos [11]. El punto en el análisis de los autores no fue refutar esas asociaciones, sino demostrar que aún si ese efecto pudiera de hecho estar presente, no conduce a un detrimento clínicamente significativo y causalmente relacionado de los resultados oncológicos, en los pacientes con cáncer de colon tratados quirúrgicamente.

Una revisión Cochrane relacionada con los efectos de las transfusiones perioperatorias de sangre sobre la recidiva del cáncer colorrectal, encontró 11 estudios concentrados sobre los efectos de la transfusión sobre la recidiva del cáncer de colon como entidad separada [19]. Solo uno de esos estudios fue un ensayo prospectivo, enfocado sobre el impacto de la transfusión de GRE sobre los resultados oncológicos [20]. Sin embargo, ese estudio no reportó por separado los resultados para el cáncer de colon y de recto y analizó los procedimientos quirúrgicos más que la localización del tumor.

Los otros estudios incluidos en la revisión mostraron, ya sea un aumento [5-10], o un no aumento del riesgo de recidiva a causa de la transfusión [12,21-23]. La mayoría de esos estudios incluyó una mezcla de pacientes que recibieron transfusiones tanto de sangre entera, como de GRE y/o plasma [7-9,12,21,23], o el producto de la transfusión no fue reportado [6,10,22].

Otros tres estudios demostraron que la asociación entre transfusión y recidiva del cáncer colorrectal se debía más probablemente a la transfusión de plasma [24-26]. El uso de autotransfusión de sangre entera ha disminuido dramáticamente a través de los últimos años [27,28] y parece ser relativamente obsoleto en la actualidad en situaciones electivas.

Un estudio reciente investigando el impacto de la anemia preoperatoria y de la transfusión perioperatoria de glóbulos rojos sobre la recidiva y la mortalidad del cáncer colorrectal, encontró una asociación entre la anemia previa a la operación y un aumento del riesgo para la mortalidad global, mientras que la transfusión no se asoció con un riesgo aumentado de recidiva o de mortalidad global [29]. Ese estudio incluyó a pacientes con cáncer tanto de colon como de recto y, desafortunadamente, no realizó análisis de subgrupo para esas entidades por separado.

Se incluyeron transfusiones dentro de 1 día de la operación y no se halló un aumento del riesgo de recidiva o de mortalidad global para los pacientes transfundidos en sus análisis de Cox, aunque sus análisis de Kaplan-Meier mostraron una sobrevida global significativamente mejor para los pacientes con cáncer colorrectal no transfundidos.

Otro estudio reciente basado en un gran número de datos del New York State Cancer Registry y del Statewide Planning and Research Cooperative System, encontró que las transfusiones de GRE se asociaron con una menor sobrevida después de la resección del cáncer de colon; no obstante, la recuperación de datos de esos registros resultó en la ausencia de las tasas de recidiva local y a distancia y del tiempo hasta la muerte específica por cáncer [30].

♦ Limitaciones e investigaciones adicionales

Como cualquier otro intento de responder a esta cuestión, el trabajo de los autores de este estudio tuvo sus limitaciones. La serie, a pesar de ser grande, sigue siendo una revisión de cohorte con sus desventajas inherentes. Asimismo, dado que la decisión de transfundir a un paciente depende de la evaluación individual del médico, puede ser posible que eso ocasione un desvío de selección, que potencialmente anule el efecto hallado en el grupo de pacientes.

La investigación adicional debería explorar las razones detrás de la discrepancia, pero entretanto, los presentes hallazgos muestran que se debe ser muy escéptico sobre cualquier conclusión basada en una combinación de intuición clínica y (agregados de) carencia de datos de que la transfusión de GRE supuestamente empeora los resultados.

Los autores de este trabajo pudieron demostrar que no hay un vínculo directo entre la transfusión de GRE y los resultados específicos para la enfermedad, en una cohorte que abarca una década, de pacientes con cáncer de colon tratados quirúrgicamente, aunque la transfusión de GRE fue un predictor significativo de mortalidad global. Considerando la asociación de la transfusión de GRE con la enfermedad crónica y la edad avanzada, ese no es un hallazgo sorprendente y reitera la importancia de ajustar clínicamente por los factores de confusión, cuando se intenta identificar cualquier vínculo causal entre la transfusión de GRE y los resultados oncológicos.

Resumen y comentario objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi