Introducción

Los niños que se presentan para atención en el departamento de emergencias (DE) pediátricas a menudo informan ser alérgicos a la penicilina. La penicilina es la alergia a medicamentos más comúnmente reportada, y este hecho altera la prescripción de antibióticos por los médicos tratantes. ^{1 - 6} Un estudio reciente en el DE pediátricas reveló que la mayoría de los síntomas de alergia a la penicilina reportados por las familias son de bajo riesgo para la alergia verdadera.⁷ Estos síntomas suelen ser reacciones adversas como erupciones maculopapulares, vómitos, diarrea u otros síntomas benignos.^8, 9

Las urticarias son frecuentemente reportadas como un síntoma de alergia a la penicilina; sin embargo, en los niños pequeños, las urticarias pueden ser el resultado de una infección bacteriana o viral y ser malinterpretadas como una alergia cuando se administra un agente de penicilina para el tratamiento.^7,10  Debido a que no existe un proceso para diagnosticar con seguridad y rapidez la verdadera alergia a la penicilina en el entorno de atención aguda, quienes asisten en el DE pediátricas son renuentes a prescribir antibióticos penicilínicos a niños con alergia a la penicilina.

La prueba de alergia a la penicilina utiliza un proceso de prueba estándar de 3 niveles, que consiste en realizar primero una prueba dérmica percutánea, seguida de pruebas intracutáneas más sensibles y finalmente un desafío oral de fármacos que determina en última instancia si existe hipersensibilidad al fármaco. ¹¹ Este proceso es el gold standard para diagnosticar la alergia a la penicilina, sin embargo, tarda mucho tiempo y puede ser doloroso.

Los investigadores que utilizaron pruebas percutáneas e intracutáneas en el DE de adultos encontraron que el 91,3% de los pacientes que presentaron un informe de alergia a la penicilina recibió resultados negativos después de los test cutáneos.¹² Aunque este estudio fue prometedor, es poco práctico en el DE pediátricas debido a limitaciones de tiempo y la invasividad del procedimiento.

En este estudio, se utilizó un proceso de prueba de penicilina de 3 niveles para evaluar la utilidad de un cuestionario de alergia a la penicilina reportada por los padres en la identificación de los niños que podrían estar en bajo riesgo de alergia a la penicilina. El cuestionario de alergia incluyó 17 ítems que evaluaron la historia de la alergia y se desarrolló en consulta con un alergista pediátrico.

Este cuestionario fue utilizado en un estudio anterior de los autores, en el cual 500 niños completaron el cuestionario y el 76% de los niños presentaron síntomas de alergia exclusivamente de bajo riesgo.⁷ Las preguntas relacionadas con la alergia incluyeron: edad del niño cuando se le diagnosticó a alergia, nombre del antibiótico que niño estaba tomando cuando se diagnosticó la alergia, la indicación de prescripción del  antibiótico, y los síntomas de reacción alérgica.

Los autores plantearon la hipótesis de que los niños que se presentan al DE pediátricas con síntomas de bajo riesgo de alergia, se probarán como negativos para la verdadera alergia a la penicilina.

► Métodos

♦ Diseño del estudio

El estudio se llevó a cabo en un DE pediátricas urbano con un volumen anual de 65 000 visitas entre el 1 de abril de 2015 y el 10 de noviembre de 2016. El estudio fue aprobado por la junta de revisión institucional del hospital.

Se identificó una muestra de conveniencia de niños de edades comprendidas entre 3,5 y 18 años, con antecedentes de alergia a la penicilina por parte de los padres o tutores (en adelante denominados padres). El personal de investigación se acercó a los padres y niños para el consentimiento y el asentimiento, respectivamente, y se administró un cuestionario de alergia a la penicilina⁷ a través de una tableta electrónica.

Los resultados se subieron a una base de datos en línea segura. Si 2 padres estaban presentes en el DE, solo uno de ellos completó la encuesta; así, se completó una encuesta por niño. El personal de investigación resumió la edad, registrada en años (o meses si <1 año de edad), y el sexo de la historia clínica.

El cuestionario incluyó una opción de "sí / no" sobre el interés en recibir pruebas de alergia a la penicilina si un niño fue considerado elegible por los criterios de inclusión y exclusión del estudio. Para ser elegible para las pruebas cutáneas, los niños tenían que tener 4 años de edad en el momento de la prueba y tener algún síntoma de bajo riesgo de alergia a la penicilina. El término "de bajo riesgo" se refería a reacciones que probablemente no representarían un proceso mediado por inmunoglobulina E (IgE) o por células T.

Los síntomas de alergia de bajo riesgo incluyen erupciones cutáneas, picazón, diarrea, vómitos, secreción nasal, náuseas, tos o una historia familiar de alergia. Los niños fueron excluidos de las pruebas si tenían algún síntoma de alto riesgo de alergia a la penicilina. También fueron excluidos de la prueba de alergia a la penicilina si tenían antecedentes de retraso en el desarrollo o una incapacidad para decir a los proveedores que estaban teniendo una reacción alérgica durante el proceso de prueba de penicilina.

El término "de alto riesgo" se utilizó para referirse a las reacciones notificadas, o bien mediadas por IgE o por células T, que presentaban alto riesgo clínico de re administración de penicilina por cualquier vía. Para los síntomas potencialmente mediados por IgE, la afectación respiratoria o cardiovascular se consideró de alto riesgo (es decir, sibilancias, dificultad respiratoria, edema de las vías respiratorias, síncope, caída de la presión arterial, etc.). La afectación cutánea con reacción grave también se consideró de alto riesgo (por ejemplo, angioedema orofacial o de miembro).

Cualquier informe de anafilaxia también se clasificó como de alto riesgo. Para los síntomas potencialmente mediados por células T, cualquier informe consistente con una reacción cutánea bullosa se clasificó como de alto riesgo; esto es en consideración del síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Además, el eritema difuso que podría representar la reacción del fármaco, con eosinofilia y síntomas sistémicos también se clasificó como de alto riesgo.

Las historias médicas de niños con antecedentes médicos complejos fueron revisadas por un pediatra de  emergencia y discutidas con un alergista antes de invitarlos de nuevo para la prueba de alergia. Si los padres expresaron su interés, se hizo una llamada telefónica a la oficina actual de cada proveedor de atención médica para verificar que la alergia reportada era de bajo riesgo según los criterios de inclusión designados.

A los proveedores médicos se les preguntó quién diagnosticó la alergia del niño sobre la base de su expediente médico. Si no se observó ningún síntoma de alto riesgo, el médico revisó la historia médica y luego invitó a la familia a regresar a la Unidad de Investigación Translacional para la prueba estándar de alergia a penicilina de tres niveles.

♦ Prueba de alergia a la penicilina

La prueba de alergia a la penicilina, que utiliza el proceso de prueba estándar de 3 niveles para la penicilina, se produjo en la Unidad de Investigación Traslacional del Children's Hospital de Wisconsin. Las pruebas fueron realizadas por médicos pediatras de emergencia o alergia y / o inmunólogos becarios que fueron entrenados en pruebas de alergia por un alergista certificado. Se colocaron pruebas dérmicas percutáneas utilizando el dispositivo Multi-Test PC (Lincoln Diagnostics, Decatur, IL) en la parte superior de la espalda.

Los ensayos incluyeron el reactivo determinante de la mezcla principal (PRE-PEN, ALK-Abello, Pflugerville, TX) y determinante menor (Penicillin G, Pfizer, New York NY), solución salina normal control negativo (Greer Laboratories, Lenoir, NC) y un control positivo de hidrocloruro de histamina (Greer Laboratories, Lenoir, NC). Si los resultados de la prueba percutánea de penicilina fueron negativos a los 15 minutos, se realizaron pruebas intracutáneas. Se realizó una prueba intracutánea en la parte superior del brazo izquierdo o derecho del niño y se realizó por duplicado, después de insertar el producto, con 0,02 ml de PRE-PEN y penicilina G, junto con un único control de solución salina.

Estas inyecciones intracutáneas se evaluaron después de 15 minutos, y si sus resultados eran negativos, se permitió al paciente proceder a un desafío oral. Los resultados de las pruebas percutáneas e intracutáneas se midieron con una regla y se consideraron positivos si el determinante principal o el determinante menor daba como resultado un diámetro de la roncha ≥ 3 mm mayor que el control negativo con un enrojecimiento, de acuerdo con las pautas estándar de los test de alergia.

En el caso de un resultado positivo de la prueba percutánea o intracutánea, se permitió a los niños proceder a un desafío oral graduado. Sólo podían proceder a un desafío oral graduado si no se presentaban síntomas de alto riesgo de alergia durante esta parte de la prueba. En la parte inicial del estudio, se encontró que 2 niños tenían resultados percutáneos positivos a la penicilina. Un artículo publicado durante el estudio de Mill y colaboradores¹³ destacó la seguridad de un desafío oral graduado con penicilina en niños.

Este estudio se tuvo en cuenta conociendo el bajo valor predictivo positivo (VPP) de las pruebas cutáneas de penicilina ^14-16, y posteriormente el protocolo de estudio fue modificado para permitir este desafío oral graduado en niños cuyos resultados de la prueba cutánea fueron positivos. Para la prueba oral, el niño recibió un comprimido de 500 mg de amoxicilina, o si el niño no podía tolerar las píldoras, se administró 520 mg de amoxicilina líquida (la diferencia de dosis se debió al redondeo necesario con la jeringa utilizada).

Después de completar la prueba de alergia a la penicilina, se colocó una nota describiendo el encuentro en el expediente médico electrónico y se retiró la designación de alergia de la historia médica del niño si los resultados del test eran negativos.

♦ Manejo de datos

Los datos fueron recolectados y administrados usando REDCap (Research Electronic Data Capture), alojado en el Colegio Médico de Wisconsin.¹⁷

♦ Análisis de datos

Se utilizaron estadísticas descriptivas para resumir las características de los pacientes de referencia, los cuestionarios de alergia y los datos de las pruebas. Se resumieron las razones por las cuales un niño no era elegible para las pruebas.

La frecuencia de los resultados positivos y negativos de las pruebas de alergia a la penicilina se analizó utilizando un cálculo binomial exacto con un intervalo de confianza del 95% (IC). Se determinó un tamaño de muestra preespecificado de 100 niños antes de la prueba de alergia para satisfacer un IC superior del 97%. La frecuencia de los síntomas de alergia de bajo riesgo se analizó e informó usando un IC del 95%. Se utilizó la versión 22 de SPSS para realizar todos los análisis.

► Resultados

Durante el período de estudio, 744 padres fueron invitados para participar y 597 (80,2%) completaron los cuestionarios. Se encontró que cuatrocientos treinta y cuatro (72,6%) niños tenían síntomas de bajo riesgo de alergia a la penicilina, y 163 (27,3%) tenían al menos un síntoma de alto riesgo de alergia.

Trescientas cincuenta y dos (81,1%) familias de niños de bajo riesgo indicaron interés en pruebas de alergia, 305 (70,3%) fueron elegibles para la prueba después de la revisión inicial de los historiales médicos, y 302 (69,6%) fueron elegibles después de la verificación de los síntomas con el proveedor médico primario del niño.

Las familias fueron luego llamadas en orden de la fecha de administración del cuestionario y se les ofreció la oportunidad de someterse a pruebas de alergia a la penicilina. Los autores testearon a estos pacientes sobre la base de la disponibilidad de la familia para las pruebas; en general, 100 (33,1%) niños elegibles se sometieron a pruebas de alergia a la penicilina consistentes con nuestro tamaño de muestra preespecificado. De los 47 niños no elegibles, 39 no eran elegibles debido a antecedentes médicos, y 8 (17,1%) no eran elegibles debido a la edad.

La mediana de edad (rango intercuartílico [IQR]) en la prueba de alergia fue de 9 años (5-12). La mediana de edad (IQR) en el diagnóstico de alergia fue de 1 año (9 meses-3 años). De los examinados, 60 (60%) eran blancos, 20 (20%) afroamericanos y 11 (11%) hispanos. El sarpullido (97 [97%]) y el prurito (63 [63%]) fueron los síntomas de alergia más comúnmente reportados. Setenta y cinco (75%) recibieron el antibiótico para el cual informaron la alergia para una infección del oído. Las familias identificaron a su médico de atención primaria como la persona que diagnosticó la alergia en 92 (92%) niños.

Todos, los 100 médicos de atención primaria fueron llamados para la verificación de alergia, y después de la discusión con él y / o la revisión del historial médico, 14 (14%) tuvieron su reacción en presencia de un proveedor médico; todos los demás eran por un simple informe de los síntomas por los padres.

En general, se encontró que 100 niños (100%, IC del 95%, 96,4% -100%) tenían resultados negativos para la alergia a la penicilina después de la estimulación oral. De los test, se encontró que 3 (3%) niños tenían resultados positivos en la porción percutánea de la penicilina.

► Discusión

El alto porcentaje de pacientes que informan una alergia a la penicilina a los proveedores médicos son probablemente inconsistentes con la verdadera alergia

En este estudio se utilizó un cuestionario de alergia a la penicilina que estratificó a los niños con alergia reportada a la penicilina en grupos de alto y bajo riesgo sobre la base de los síntomas.⁷ Nuestros resultados mostraron que la mayoría de los niños tenían una erupción y prurito como síntoma principal de la alergia. En consonancia con esta hipótesis, todos los niños con síntomas considerados de bajo riesgo para la verdadera hipersensibilidad a fármacos mediados por IgE tuvieron en última instancia resultados negativos para la verdadera alergia a la penicilina después del proceso de prueba estándar de 3 niveles.

Los resultados del presente estudio ponen de relieve que el alto porcentaje de pacientes que informan una alergia a la penicilina a los proveedores médicos son probablemente inconsistentes con la verdadera alergia, ya que la incidencia verdadera de la alergia a la penicilina se indica entre 0,004% y 0,015%.^{1- 6, 17} En este estudio, el proveedor médico actual de cada niño fue contactado para verificar que el síntoma de alergia reportado fuera de bajo riesgo. Después de completar estas llamadas, 302 de 305 (99%) familias informaron que los síntomas de bajo riesgo estaban de acuerdo con el expediente del médico de atención primaria.

Cabe destacar que los 3 (1%) niños que se consideraron de alto riesgo según el criterio del estudio nunca fueron vistos por un proveedor médico y tuvieron el diagnóstico de alergia etiquetado por teléfono. Estos miembros de la familia identificaron síntomas de alergia de bajo riesgo cuando se les presentó el cuestionario. Los autores creen que esto indica que puede haber habido transmisión incorrecta de información por teléfono y que en estudios posteriores una llamada telefónica a un proveedor médico de un niño antes de la prueba puede ser innecesaria.

El objetivo en este estudio fue probar la aplicación práctica de un cuestionario de estratificación de riesgo de alergia para determinar si era posible identificar una población de bajo riesgo de niños que podrían tolerar un antibiótico penicilínico sin una reacción alérgica mediada por IgE mediante el proceso de uso de la prueba estándar de 3 niveles.

En un estudio previo, Raja y colaboradores ¹² encontraron que cuando se realizó la prueba cutánea con penicilina en el DE de una población adulta, la mayoría de los pacientes carecía de hipersensibilidad a los fármacos. Este estudio demostró ser efectivo para descartar hipersensibilidad al fármaco, sin embargo el uso de pruebas cutáneas de penicilina en el DE pediátricas requerirían mucho tiempo, serían costosas y laboriosas  haciéndolo poco práctico para la aplicación en el mundo real. Además, el bajo VPP de las pruebas cutáneas a penicilina conduce al sobre diagnóstico de la alergia, especialmente en niños con síntomas de alergia verdadera de bajo riesgo.^13-16

En este estudio, se realizó un desafío oral en todos los pacientes, independientemente de los resultados de las pruebas cutáneas. La utilidad y seguridad de proporcionar un desafío oral directo a los pacientes que reportaron alergia fue apoyada por Mill y colaboradores.¹³ Proporcionaron un desafío oral graduado a 818 niños en una clínica de alergia, y sólo 48 (5,8%) tenían alergia verdadera; no se produjeron reacciones adversas graves después del desafío oral con fármacos.

A diferencia de este trabajo, el estudio anterior incluyó a niños con antecedentes de síntomas de anafilaxia, lo que apoya la seguridad y utilidad del cuestionario en la identificación efectiva de los niños que tienen un bajo riesgo de hipersensibilidad verdadera a la penicilina mediada por IgE. La capacidad del cuestionario para identificar con éxito a una población que probablemente presentaría un riesgo bajo de alergia a la penicilina fue validada mediante pruebas de alergia gold standard. Se identificó un grupo de niños de bajo riesgo que aprobaron con éxito un desafío de fármacos orales.

Esto pone de relieve el potencial del cuestionario como una alternativa segura a las pruebas cutáneas de penicilina que requieren mucho tiempo, son costosas y no están permitidas en el contexto de trabajo del DE para pacientes seleccionados. Además, cada uno de los 3 niños con resultados positivos en la prueba cutánea percutánea superaron un desafío farmacológico posterior. Esto apunta a la seguridad del presente estudio, el cual está respaldado por Mill y colaboradores ¹³ y subraya el bajo VPP de las pruebas de la piel con alergia a la penicilina.^17-19

Este estudio es limitado en que no todos los participantes estuvieron de acuerdo con las pruebas y el estudio también incluyó una muestra de conveniencia de los niños con la alergia reportada por los padres; sin embargo no había ninguna manera para que el equipo del estudio supiera qué síntomas se divulgarían o los resultados de la prueba de la alergia por adelantado, así haciendo el sesgo de la selección menos probable.

Este estudio también es limitado ya que la encuesta se basa en la clasificación de las alergias por los síntomas reportados por los padres, y que la clasificación errónea de una reacción menor, pudiera resultar en una posible reacción mayor y / o anafiláctica. Por lo tanto, los proveedores deben garantizar la exactitud de un síntoma de alergia de bajo riesgo a través de discusión con la familia antes de la consideración de un desafío oral.

Además, el estudio también fue insuficientemente potenciado para hacer conclusiones definitivas relativas a la capacidad de evitar en su totalidad las pruebas cutáneas de alergia a la penicilina para todos los pacientes del DE. Sin embargo, investigaciones futuras podrían examinar la posibilidad de administrar el cuestionario en el DE pediátricas y realizar un desafío oral en ese momento en niños con síntomas de bajo riesgo.

► Conclusiones

Todos los niños clasificados como de bajo riesgo por el cuestionario de alergia a la penicilina fueron negativos para la verdadera alergia a la penicilina. Los presentes resultados sugieren que los síntomas de bajo riesgo de la alergia a la penicilina reportada por los padres en el DE pediátrica no corresponden a la verdadera alergia cuando se evalúa por el proceso de prueba estándar de 3 niveles. La utilización de este cuestionario en el DE pediátricas puede facilitar el uso creciente de antibióticos penicilínicos como primera línea.

Resumen y comentario objetivo: Dra. María José Chiolo