► Introducción

La prevalencia estimada de trastorno bipolar (TBP) en la población general es del 2%. La enfermedad se asocia con consecuencias desfavorables en términos de años de vida ajustados por incapacidad. Durante mucho tiempo y de acuerdo con las recomendaciones de la American Psychiatric Association, el litio y el ácido valproico han sido los fármacos de primera línea para el tratamiento del TBP con manía grave o en fase mixta.

Sin embargo, ninguno de estos agentes induce efectos sedantes rápidos, de modo que no son eficaces para el tratamiento de la manía aguda. En este contexto, se suelen agregar estabilizadores del estado de ánimo al tratamiento convencional con antipsicóticos.

Los antipsicóticos típicos, como el haloperidol y la clorpromazina, se asocian con efectos adversos graves, como síntomas extrapiramidales, hipotensión ortostática y daño hepático; en cambio, los antipsicóticos atípicos –entre ellos, la risperidona y la olanzapina, utilizadas en los pacientes con esquizofrenia– son eficaces y bien tolerados.

Diversos estudios controlados con placebo mostraron que la olanzapina, utilizada sola o en combinación con otros antipsicóticos, ejerce efectos contra la manía aguda; también se ha verificado que la droga es más eficaz que el litio o el ácido valproico. Sin embargo, la mayor parte de la información se obtuvo de estudios realizados en poblaciones caucásicas. 

El objetivo del presente estudio fue investigar la eficacia y la seguridad de la terapia combinada con olanzapina y ácido valproico para el tratamiento de los episodios de manía aguda en pacientes con TBP y comparar la utilidad de la terapia combinada, respecto de la monoterapia con olanzapina o ácido valproico, en pacientes de China.

► Pacientes y métodos

Se incorporaron 120 pacientes (60 hombres y 60 mujeres) con un primer episodio agudo de manía, no tratados previamente. La edad promedio fue de 30.7 años (19 a 60 años) y el diagnóstico se estableció con los criterios de la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV). La gravedad del TBP se determinó con la Young Mania Rating Scale (YMRS); solo se incluyeron pacientes con 17 puntos o más en esta escala.

La investigación tuvo un diseño prospectivo, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo. Los pacientes del grupo A fueron asignados al tratamiento con valproato de sodio en dosis inicial de 0.6 g/día (dos a tres veces por día, por vía oral), con incrementos graduales hasta llegar a 1.2 a 1.8 g diarios.

Los pacientes del grupo B recibieron olanzapina en dosis de 10 mg por día, mientras que los sujetos del grupo C fueron tratados con ambos fármacos. El tratamiento se prolongó durante 4 semanas y se interrumpió en los pacientes que presentaron efectos adversos graves o en quienes la enfermedad se agravó.

El criterio principal de valoración fue el cambio promedio en el puntaje total de la YMRS, en tanto que las modificaciones en la Clinical Global Impression-Bipolar (CGI-BP) fueron un criterio secundario de valoración.

La respuesta clínica se estableció en los pacientes que presentaron una reducción del 50% o más en el puntaje de la YMRS. Los controles se realizaron una vez por semana. Se tuvieron en cuenta los efectos adversos clínicos, bioquímicos y electrocardiográficos y, específicamente, el aumento de peso del 5% o más y las reacciones extrapiramidales, valoradas con la Simpson-Angus Scale.

El análisis estadístico se realizó en la población por intención de tratar. Los datos continuos y categóricos se analizaron con pruebas de la U de Mann-Whitney y de chi al cuadrado, respectivamente. Los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos.

► Resultados

Cuarenta pacientes integraron el grupo A, pero solo 18 hombres y 19 mujeres completaron el protocolo. La edad promedio de estos participantes fue de 31.7 años, en tanto que la enfermedad tenía una duración promedio de 13.6 ± 6.2 días (9 a 17 días). En el grupo B se incluyeron 40 pacientes de 30.9 años en promedio; 19 hombres y 20 mujeres completaron el estudio; la enfermedad tenía una duración promedio de 14.6 ± 5.1 días (9 a 21 días).

El grupo C abarcó otros 40 pacientes de 30.2 años en promedio; 18 hombres y 20 mujeres completaron el ensayo; la enfermedad tenía una duración promedio de 12.7 ± 5.8 días (7 a 18 días). No se registraron diferencias importantes entre los grupos, en términos de la edad, el sexo o la duración de la enfermedad, como tampoco en el porcentaje de sujetos que completó el protocolo (92.5%, 97.5% y 95% en los pacientes de los grupos A, B y C, respectivamente).

Dos pacientes del grupo A interrumpieron el tratamiento por falta de eficacia; un participante del grupo B abandonó el protocolo por efectos adversos (aumento de peso de 5.2% en 2 semanas y sedación intolerable), en tanto que 2 sujetos del grupo C interrumpieron la terapia por efectos adversos (5.6% de aumento de peso en 3 semanas en un caso y aumento de la concentración de la alanina aminotransferasa de 42 U/l a 467 U/l en otro paciente).

Al final del tratamiento, la dosis promedio de valproato de sodio fue de 1.53 ± 0.22 g por día en el grupo A, mientras que, en el grupo B, la dosis promedio de olanzapina fue de 16.3 ± 2.1 mg por día. En el grupo C, la dosis promedio de valproato de sodio fue de 1.08 ± 0.45 g por día, significativamente más baja que la del grupo A (p < 0.05), en tanto que la dosis promedio de olanzapina fue de 13.1 ± 3.2 mg diarios, también más baja en comparación con la del grupo B, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa (p > 0.05).

Los pacientes de los tres grupos presentaron mejoras considerables en el puntaje de la YMRS. No se registraron diferencias sustanciales en los puntajes basales entre los tres grupos; la disminución del puntaje en los grupos B y C fue significativamente más pronunciada respecto de la que se observó en el grupo A (p < 0.01) en el transcurso de las 4 semanas de tratamiento.

Al final del estudio, los pacientes del grupo C presentaron mejoras considerablemente más importantes en el puntaje de la YMRS, en comparación con los sujetos del grupo B (p < 0.01). En ese momento se registró un descenso < 75% en los pacientes del grupo A, respecto de una reducción > 75% en los participantes de los grupos B y C (p < 0.05).

No se registraron diferencias entre los grupos en los puntajes basales de la CGI-BP. Durante las semanas 1 y 2 tampoco se observaron diferencias entre los grupos; en cambio, durante las semanas 3 y 4, los pacientes de los grupos B y C presentaron mejoras significativas, en comparación con los sujetos del grupo A (p < 0.05), en tanto que los participantes del grupo C mejoraron significativamente más respecto de los sujetos del grupo B (p < 0.01).

No se observaron diferencias significativas, respecto de las valoraciones basales, en los síntomas extrapiramidales; la incidencia de efectos adversos (aumento de peso, somnolencia, constipación y mareos) fue más alta en los sujetos de los grupos B y C, en comparación con los pacientes del grupo A (p < 0.05).

► Discusión

Los resultados del presente estudio a doble ciego, controlado y aleatorizado sugirieron que la terapia combinada con olanzapina y valproato de sodio es más eficaz que la monoterapia con valproato de sodio para el tratamiento de los episodios agudos de manía en los pacientes con TBP tipo I, a juzgar por los cambios en la YMRS y la CGI-BP.

Asimismo, el tratamiento combinado fue superior en eficacia a la monoterapia con olanzapina, pero esta última fue más útil, en comparación con el uso exclusivo de valproato de sodio. Si bien no se registraron diferencias entre los grupos en la incidencia de síntomas extrapiramidales, el número de efectos adversos fue más alto en los pacientes que recibieron olanzapina sola o en combinación con valproato.

Luego de una semana de terapia, el porcentaje de reducción del puntaje de la YMRS fue significativamente más importante en los sujetos que recibieron solo olanzapina, respecto de los pacientes tratados únicamente con valproato.

Después de 3 semanas de tratamiento, los puntajes de la CGI-BP disminuyeron sustancialmente más en los participantes que recibieron olanzapina, en comparación con los pacientes tratados con valproato. Por lo tanto, la monoterapia con olanzapina parece asociarse con mejoras más rápidas respecto del tratamiento con valproato. En conjunto, la información sugiere que la olanzapina mejora los síntomas de la manía aguda a partir de la primera semana de tratamiento.

Según los resultados de la YMRS, la terapia combinada se asoció con eficacia similar a la de la olanzapina en el transcurso de las 3 primeras semanas de tratamiento, de modo que el valproato no parece eficaz a corto plazo, ya que, como mínimo, serían necesarias 3 semanas de terapia. Los autores aclaran que la muestra reducida de pacientes fue una limitación importante del presente trabajo.

► Conclusión

Los resultados del presente estudio, realizado en pacientes con TBP tipo I con episodios de manía, indicaron que la combinación de olanzapina y valproato de sodio fue significativamente más eficaz que la monoterapia con cada una de estas drogas. Si bien los pacientes asignados a olanzapina presentaron más efectos adversos, ninguno fue grave. Por lo tanto, la combinación de olanzapina más valproato de sodio parece una estrategia eficaz y segura para los pacientes con TBP y episodios agudos de manía.

♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica