Durante las últimas 3 décadas, la incidencia del cáncer anal en los EEUU ha estado aumentando constantemente sin cambios significativos en la sobrevida global (SG) [1]. El carcinoma de células escamosas del canal anal (CCECA), comúnmente llamado “cáncer anal”, ha sido una condición estigmatizada que se presenta frecuentemente como una enfermedad en estadio final, con un diagnóstico correspondientemente pobre [2].

El tratamiento del CCECA ha evolucionado significativamente desde que Nigro y col. [3], publicaron un reporte de casos de 3 pacientes con CCECA localmente avanzado que fueron tratados exitosamente con quimioterapia y radioterapia. Las guías contemporáneas de práctica recomiendan la quimioradioterapia definitiva para todos los pacientes con CCECA localizado y/o regional [4].

No obstante, la quimioradioterapia se asocia con varios efectos adversos tempranos y tardíos potencialmente graves, tales como efectos tóxicos hematológicos y del tracto gastrointestinal, dermatitis, proctitis, estenosis anal y vaginal, incontinencia y urgencia fecal [5-8]. Asimismo, la mayoría de los datos que apoyan el uso de la quimioradioterapia, derivan de pacientes con enfermedad intermedia o localmente más avanzada (lesiones T2 o superiores) [3,9-15].

Como tal, no queda en claro si la quimioradioterapia definitiva podría ser usada en el tratamiento de pacientes con CCECA en estadio temprano (T1N0M0). Datos publicados recientemente sugieren que opciones de manejo menos agresivas y potencialmente menos mórbidas, tales como la resección local solamente, podrían ser factibles en pacientes seleccionados [16-18].

Además, con esfuerzos crecientes para aumentar la conciencia del cáncer anal en pacientes en riesgo y mejorar el tamizado en esas poblaciones, puede haber oportunidades en el futuro para identificar a los pacientes con enfermedad en etapa más temprana [19].

Dada la incertidumbre sobre la generalización de los datos históricos relacionados con el uso de la quimioradioterapia en pacientes con CCECA en etapa temprana, y el énfasis reciente de la atención médica en los EEUU para identificar las opciones de manejo que no sólo disminuyan los costos, sino que estén centradas en los pacientes, las opciones de tratamiento potencialmente efectivas y menos mórbidas para el CCECA deberían ser consideradas.

Los autores de este trabajo examinan las tendencias actuales en el tratamiento de pacientes con CCECA en estadio temprano (T1N0M0) y evalúan la asociación entre las diferentes estrategias de manejo y la SG. Hipotetizaron que los pacientes con CCECA en estadio temprano pueden ser tratados sólo con resección local sin un efecto adverso en la SG.

> Datos

Este fue un estudio de cohorte retrospectivo usando la National Cancer Data Base (NCDB), un programa conjunto de la American College of Surgeons Commission on Cancer (CoC) y la Americal Cancer Society.

La NCDB es un registro prospectivo de cáncer basado en hospital, que recolecta y reporta datos sobre más del 70% de incidentes de cáncer diagnosticados en más de 1500 centros asistenciales acreditados por la CoC, en los EEUU. Este estudio fue aprobado y eximido de consentimiento, por el comité institucional de revisión del Baylor College of Medicine y el Michael E. DeBakey Veternas Affairs Medical Center Research & Development Committee. Todos los datos fueron desidentificados.

> Pacientes

Desde 2004 hasta 2012, se identificó un total de 38.821 pacientes entre 18 y 80 años de edad, con diagnóstico de CCECA. Las exclusiones secuenciales brindaron una cohorte final de 2.243 pacientes con enfermedad en estadio T1N0M0.

La exclusión basada en el tratamiento en la institución notificante tenía la intención de mejorar la precisión de la determinación del tratamiento. El análisis de los datos fue realizado desde el 29 de junio de 2016 hasta el 17 de abril de 2017.

> Variables

La NCDB brinda datos demográficos, clínicos y de tratamiento. El nivel educativo y los ingresos fueron derivados de los datos del American Community Survey. Un índice Charlson-Deyo fue usado como una medición de las condiciones de comorbilidad (rango del índice, de 0 a =2; indicando los valores más altos una carga mayor de condiciones de comorbilidad). Además, la información sobre el tamaño del tumor fue utilizada para estratificar a los pacientes como teniendo un tumor primario que era de 1 cm o menor, o mayor a 1-2 cm.

Todos los pacientes fueron categorizados como habiendo sido sometidos a resección local o habiendo recibido quimioradioterapia. Dado que los pacientes que fueron sometidos a resección local subsecuentemente recibieron quimioradioterapia y se les pudo haber realizado el procedimiento quirúrgico con el intento de establecer el diagnóstico, fueron categorizados como habiendo sido tratados primariamente con quimioradioterapia.

Los pacientes que fueron sometidos a una resección abdominoperineal (RAP) después de la quimioradioterapia (n = 12) fueron manejados como con intención de tratamiento y fueron incluidos en el grupo de quimioradioterapia.

> Análisis estadístico

Las estadísticas descriptivas estándar fueron usadas para evaluar las distribuciones de las variables categóricas y continuas. Se aplicó una prueba no paramétrica de tendencia, para evaluar los cambios en el uso del tratamiento con el tiempo. Se usó la regresión logística para evaluar la asociación entre el uso de la resección local y los factores demográficos y clínicos de los pacientes (estadística C = 0,74). El resultado de interés primario fue la SG, definida como el tiempo desde el diagnóstico hasta la muerte.

El método de Kaplan-Meier y la prueba de log-rank fueron usados para comparar la SG basado en el tipo de tratamiento recibido. La asociación entre el enfoque del tratamiento y el riesgo de muerte fue evaluada empleando la regresión multivariable de riesgos proporcionales de Cox. La asunción de riesgos proporcionales fue evaluada gráficamente y usando residuos de Schoenfeld.

Para todos los modelos de regresión logística y de riesgos proporcionales de Cox, la selección de covariables se efectuó no parsimoniosamente, e incluyó sexo, edad, raza, tipo de seguro, ingresos, nivel educativo, comorbilidad, ruralidad, grado histológico y tipo de institución de tratamiento.

En todos los modelos se usaron errores estándar robustos para dar cuenta de la agrupación de pacientes dentro de una institución. Se realizaron análisis de sensibilidad estratificando a los pacientes sobre la base del tamaño del tumor primario y excluyendo a aquellos que fueron sometidos a RAP después de la quimioradioterapia.

La cohorte incluyó un 10,7% de pacientes con al menos 1 punto de datos de covariable faltante. La SG a los 5 años no fue significativamente diferente entre los pacientes con (84,7%) y sin (86.8%) pérdida de datos (prueba de log-rank, P = 0,87). Para abordar los valores perdidos, el modelado se realizó en forma de caso completo y usando la imputación múltiple por ecuaciones encadenadas.

Se obtuvieron resultados similares y, por lo tanto, se presentan los resultados imputados. Las comparaciones estadísticas fueron de 2-lados y se consideraron significativas con una P < 0,05. Todos los análisis fueron realizados utilizando el programa STATA, versión 14.0 (StataCorp).

De los 2.243 pacientes con CCECA T1N0M0, 503 (22,4%) fueron manejados sólo con resección local (edad media 54,5 años; desvió estándar [DE] 12,1 años; 240 [47,7%] hombres; 419 [83,3%] blancos), y 1.740 con quimioradioterapia (edad media 57,0 años, DE 10,6 años; 562 [32,3%] hombres; 1.547 [88,9%] blancos). Entre aquellos tratados con quimioradioterapia, 12 pacientes fueron sometidos seguidamente a RAP. Los pacientes tratados con resección local tuvieron más frecuentemente tumores de 1 cm o más pequeños.

Después del modelado multivariable, sólo el grado histológico se asoció consistentemente con el uso de la resección local. En el modelo para la cohorte global, la edad de 56 a 64 años (odds ratio [OR]: 0,66; 95% intervalo de confianza [IC]: 0,48-0,90) y el grado histológico (moderado: OR: 0,36; 95% IC: 0,27-0,47; pobre o indiferenciado: OR: 0,27; 95% IC: 0,16-0,33) se asociaron con menor probabilidad de ser tratados con resección local. Los ingresos altos se asociaron con mayor probabilidad de resección local (OR: 1,46; 95% IC: 1,07-2,00).

Para los pacientes con tumores de 1 cm o más pequeños, el índice Charlson-Deyo de 2 o mayor se asoció con mayor probabilidad (OR: 3,05; 95% IC: 1,27-7,33) y el grado histológico con menor probabilidad (moderado: OR: 0,34; 95% IC: 0,20-0,59; pobre o indiferenciado: OR: 0,20; 95% IC: 0,11-0,37) de resección local.

Para los pacientes con tumores mayores de 1 a 2 cm, la edad de 56 a 64 años (OR: 0,59; 95% IC: 0,36-0,97), sexo femenino (OR: 0,64; 95% IC: 0,43-0,95), y el grado histológico (moderado: OR: 0,36; 95% IC: 0,24-0,55); pobre o indiferenciado: OR: 0,23; 95% IC: 0,14-0,40) se asociaron todos con menor probabilidad de resección local. No hubo otros factores asociados con el uso de la resección local.

Hubo un aumento global significativo en el uso de la resección local con el paso del tiempo (34 [17,3%] en 2004 a 68 [30,8%] en 2012; prueba de tendencia, P < 0,001). El uso proporcional absoluto de la resección local solamente, fue más alto entre los pacientes con tumores de 1 cm o menores (10 [33,3%] en 2004 a 30 [44,8%] en 2012; prueba de tendencia, P = 0,04). No obstante, el aumento relativo fue más pronunciado entre aquellos con tumores mayores de1 a 2 cm (10 [10,1%] en 2004 a 30 [24,6%] en 2012; prueba de tendencia, P < 0,001).

No hubo diferencia significativa en la SG a 5 años entre las 2 estrategias de manejo (85,3% para la resección local y 86,8% para la quimioradioterapia; prueba de log-rank, P = 0,93). Esos hallazgos fueron similares entre los pacientes con tumores primarios de 1 cm o menos (88,5% para la resección local y 91,6% para la quimioradioterapia; prueba de log-rank, P = 0,98) y entre aquellos con tumores mayores de 1 a 2 cm (86,6% para la resección local y 86,4% para la quimioradioterapia; prueba de log-rank, P = 0,78), y cuando se excluyó a aquellos que fueron sometidos a RAP después de la quimioradioterapia.

No se encontró una asociación significativa entre el uso de la resección local y el riesgo global de muerte en relación con la quimioradioterapia (tasa de riesgo [TR]: 1,06; 95% IC: 0,78-1,44). Los hallazgos fueron robustos cuando los pacientes fueron estratificados por el tamaño del tumor primario (= 1 cm: TR: 1,21; 95% IC: 0,63-2,33; > 1 a = 2 cm: TR: 1,04; 95% IC: 0,62-1,75). Esto tampoco cambió cuando los pacientes que fueron sometidos seguidamente a RAP fueron excluidos del modelo (TR: 1,08; 95% IC: 0,80-1,47).

Aunque no ha habido cambios recientes y significativos en el manejo del CCECA, con el tiempo han existido varios avances en el entendimiento de los factores de riesgo y las lesiones precursoras del cáncer anal [19]. Con la mayor conciencia sobre el CCECA, varios ensayos clínicos grandes, tales como

Tratamiento tópico o ablativo en la prevención del cáncer anal en pacientes con VIH y lesiones escamosas intraepiteliales anales de alto grado (ANCHOR por sus siglas en inglés) [20], estudio sobre la prevención del cáncer anal (SPANC por sus siglas en inglés) [21], y ablación con láser versus observación para la prevención del cáncer anal (LOPAC por sus siglas en inglés) [22], para clarificar los intervalos de tamizado y definir las estrategias óptimas de manejo para las lesiones precancerosas.

La identificación de las poblaciones en riesgo alto, implementación del tamizado, y detección del CCECA en un estadio temprano, pueden presentar una oportunidad para evaluar estrategias de tratamiento menos mórbidas y potencialmente menos agresivas. Al respecto, los datos del presente trabajo apoyan 2 importantes conclusiones.

• Primero, el uso de la resección local sola, para el manejo del CCECA T1N0M0 ha aumentado significativamente con el tiempo. No queda en claro si ese incremento ha sido primariamente conducido por los pacientes o los médicos.
   
• Segundo, en relación a los pacientes tratados con quimioradioterapia, el uso de la resección local sola no se asoció con un empeoramiento de la SG.

Actualmente, la quimioradioterapia definitiva es recomendada como la primera línea de tratamiento para todos los pacientes con CCECA sin metástasis a distancia [4]. El tratamiento con quimioradioterapia concurrente se asocia con una tasa de control local a los 3 años del 75% al 90%, y una tasa de sobrevida libre de colostomía del 40% al 50% [23].

Aunque con el tiempo han habido numerosas mejoras en la atención brindada durante la administración de la radioterapia, como el advenimiento de la radioterapia de intensidad modulada, y mejor atención de soporte para tratar los efectos tóxicos sobre el tracto gastrointestinal y hematológicos de la quimioradioterapia actual, más del 30% de los pacientes aún experimenta efectos tóxicos severos durante el tratamiento [17].

Aunque hay un conjunto grande de datos que apoya los beneficios de la quimioradioterapia en el manejo del CCECA, los pacientes con tumores T1N0 no han sido incluidos en esos estudios [3,9-15]. De hecho, los datos que apoyan las guías actuales de manejo están derivados predominantemente de pacientes con CCECA en estadios II y III.

Los primeros estudios [3,9,10] que brindaron prueba de concepto en relación con el uso de la quimioradioterapia no incluyeron a ningún paciente con enfermedad T1N0, y los estudios de referencia posteriores [11-15] incluyeron a unos pocos pacientes (10-15%) con enfermedad en estadio I.

Por lo tanto, sigue siendo incierta la extensión en la que esos datos pueden ser generalizados a pacientes con enfermedad T1N0, y si es necesaria la quimioradioterapia en ellos. La cuestión no es si la quimioradioterapia es un tratamiento efectivo para los pacientes con CCECA, sino si debería ser la única opción de tratamiento ofrecida, o si pacientes seleccionados podrían ser preservados de los efectos tóxicos asociados con ese tratamiento.

Debido a que los abordajes centrados en el paciente, los modelos de toma compartida de decisión y la práctica basada en la evidencia están siendo enfatizados, es importante evaluar si los abordajes alternativos, que podrían ayudar a evitar o mitigar los efectos tóxicos de la quimioradioterapia estándar, podrían se factibles.

Dado el aumento significativo en el uso de la resección local con el tiempo en la presente cohorte, los datos obtenidos parecen sugerir que existe un interés en estrategias alternativas de tratamiento para pacientes con enfermedad en estadio temprano, y que se necesitan evaluaciones futuras sobre la eficacia de la resección local en esa población.

El uso de la resección local en pacientes cuidadosamente seleccionados con CCECA T1N0M0 (tales como aquellos con lesiones midiendo menos de 1 cm en el canal anal distal, sin evidencia de invasión del músculo subyacente) fue descrito en la bibliografía, con excelentes tasas de sobrevida y de control local [24-26]. Varios estudios más recientes [16-18] han sugerido también que la resección local puede ser una opción de manejo potencialmente factible.

Otros estudios retrospectivos [27-29], han hallado también que la radioterapia de haz externo sola, la braquiterapia sola, o una combinación de ambas, puede ser efectiva para pacientes con enfermedad T1N0 en ausencia de quimioterapia concurrente.

Deshmukh y col. [17], evaluaron las diferencias en la sobrevida asociadas con varias estrategias de manejo para pacientes con CCECA T1N0M0 y no hallaron diferencias significativas en la SG entre aquellos tratados con quimioradioterapia, radioterapia sola, o tratamiento local solamente.

Asimismo, estudios previos [17,30] demostraron una carga económica sustancial asociada al tratamiento, que llevaron a la conclusión de que dada la falta de diferencia en el resultado a largo plazo, la resección local puede ser un abordaje más costo-efectivo en esos pacientes.

El presente trabajo se construye sobre esos hallazgos derivados de los datos de Surveillance, Epidemiology and End Results, vinculados con reclamos en Medicaid y ayuda a aumentar la generalización de esos hallazgos. Tomados en conjunto, estos datos enfatizan la necesidad de estudios futuros para delinear mejor la necesidad para la quimioradioterapia y el rol para la resección local en pacientes seleccionados con CCECA en estadio temprano.

> Limitaciones

Los datos de este trabajo deben ser interpretados en el contexto de varias limitaciones notables. La NCDB no brinda información relacionada con recidiva local o regional. Esos datos podrían ser importantes para comprender la efectividad de cualquier estrategia alternativa de manejo en relación con el estándar de la quimioradioterapia.

La NCDB no brinda información sobre el tipo específico de régimen de quimioterapia usado o la duración del tratamiento con la terapia sistémica. Los datos relacionados con las complicaciones y efectos tóxicos asociados con el tratamiento no están disponibles. Aunque la NCDB es una base de datos nacional que captura los cánceres más incidentales en los EEUU, todos los hospitales participantes están acreditados por la CoC.

Eso podría afectar la generalización de los hallazgos en relación con la atención brindada en otros hospitales no acreditados por la CoC, en la comunidad general [31,32]. La información relacionada con el estado de VIH, infección por papiloma virus humano y otros factores de riesgo conocidos, o no está incluida o no está consistentemente reportada en los datos de la NCDB.

Los datos no brindan ninguna información relacionada con la disponibilidad de servicios de oncología médica y radiación. Por lo tanto, los autores de este trabajo no pudieron explorar cómo el acceso a la atención pudo haber afectado sus resultados.

Finalmente, la NCDB no incluye ninguna información relacionada con la intención del tratamiento, toma de decisión clínica por el médico, o preferencias del paciente. Por lo tanto, no fue posible establecer la razón por la que los pacientes fueron tratados con resección local.

Aunque el uso de la quimioradioterapia para el manejo del CCECA ha sido un paradigma para los abordajes con preservación de órganos, los datos de este estudio sugieren que podría ser de valor sustancial la realización de trabajos futuros evaluando la efectividad de la resección local para pacientes seleccionados con enfermedad T1N0 [13].

Los esfuerzos dirigidos a incrementar la conciencia de la enfermedad y el tamizado de las poblaciones en riesgo, podrían probablemente mejorar las tasas de detección temprana haciendo – en consecuencia – que la resección local sea una opción razonable.

Se deben considerar otras investigaciones diseñadas para evaluar más plenamente la efectividad comparativa de la resección local, incluida la evaluación de la efectividad, en función de los costos, la tasa de recidiva local y la calidad de vida del paciente.

Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi