Introducción

El hígado graso no alcohólico (HGNA) ha llegado a proporciones epidémicas en los países de altos ingresos, afectando hasta el 25% de los adultos en Europa y los E.E.U.U. y según las proyecciones aumentará considerablemente en la próxima década. Su frecuencia es mayor aún (hasta el 70–80%) entre las personas obesas o con diabetes tipo 2 (DT2).

Hay evidencia sólida de que la carga médica y económica del HGNA no se debe solo a la enfermedad hepática progresiva (esteatohepatitis no alcohólica, EHNA,

que causa cirrosis, carcinoma hepatocelular o necesidad de un trasplante), sino también al mayor riesgo de sufrir enfermedad cardiovascular (ECV) y otras importantes enfermedades extrahepáticas (como DT2, nefropatía crónica, cáncer colorrectal y otros tumores malignos extrahepáticos). La ECV es la que determina los resultados en los pacientes con HGNA con más frecuencia y en mayor grado que la progresión de la enfermedad hepática.

La ECV es la principal causa de muerte en los pacientes con HGNA (~40–45% de las muertes), seguida por los tumores malignos extrahepáticos (~20%) y las complicaciones relacionadas con el hígado (~10% de las muertes, en su mayor parte debidas a várices gastroesofágicas o hemorragia, ascitis, enfermedad hepática terminal y carcinoma hepatocelular).

El HGNA afecta no solo a las arterias coronarias sino también a todas las demás estructuras anatómicas cardíacas. Evidencia sólida vincula la presencia y gravedad del HGNA con diversos marcadores de aterosclerosis subclínica (aumento de la rigidez arterial, disfunción circulatoria endotelial o mayor prevalencia de placas ateroscleróticas) y con mayor prevalencia e incidencia de ECV manifiesta.

En los últimos años también surgió evidencia de una fuerte asociación entre el HGNA y el riesgo de miocardiopatía (disfunción ventricular izquierda e hipertrofia), calcificaciones valvulares (principalmente esclerosis de la válvula aórtica), arritmias (principalmente fibrilación auricular) y ciertos tipos de defectos de la conducción cardíaca.

Esta revisión se centra en el conjunto de datos en rápido crecimiento que avala la fuerte asociación entre el HGNA y el riesgo de miocardiopatía, arritmias cardíacas o defectos de conducción.

> Alteraciones del metabolismo miocárdico. En un estudio en el que emplearon la resonancia magnética cardíaca, la espectroscopía cardíaca por resonancia magnética y la espectroscopía hepática por resonancia magnética para cuantificar el contenido de triglicéridos hepáticos.

Perseghin et al. informaron que hombres jóvenes que no eran diabéticos ni obesos con HGNA recién diagnosticada tenían disminución del metabolismo energético miocárdico (medido por el índice fosfocreatina: ATP, un marcador precoz de remodelado miocárdico funcional y estructural) en relación con controles sin HGNA. Estas alteraciones metabólicas se detectaron a pesar de que la masa y la función cardíaca eran normales.

Asimismo, en un estudio de personas con DT2 sin enfermedad cardíaca isquémica Rijzewijk et al. hallaron que, en relación con aquellos con menor contenido de triglicéridos hepáticos, aquellos con mayor contenido tenían disminución de la perfusión, miocárdica, menor captación de glucosa y reducción del metabolismo energético miocárdico, pero valores similares de masa y función cardíaca.

Un trabajo de Lautamaki et al. tuvo resultados similares. Estos últimos también informaron que el contenido de triglicéridos hepáticos fue un fuerte factor pronóstico de insuficiencia del metabolismo miocárdico y disfunción coronaria, independientemente de los factores de riesgo cardiometabólico coexistentes.

> Alteraciones de la función y la estructura miocárdica

Aumentos leves de la γ- glutamiltransferasa plasmática en ausencia de consumo excesivo de alcohol son factores pronósticos independientes de casos nuevos de insuficiencia cardíaca

Evidencia convincente vincula el HGNA con alteraciones funcionales y estructurales del miocardio en personas con síndrome metabólico coexistente o sin él. En la mayor parte de los estudios cardíacos por imágenes la asociación entre el HGNA y las alteraciones funcionales y estructurales del ventrículo izquierdo continuó siendo estadísticamente significativa tras ajustar para factores de riesgo cardiometabólico comunes, como en el estudio Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) y varios otros.

Un metanálisis de 2005 de nueve estudios transversales con casi 2000 participantes confirmó que el HGNA estaba fuertemente asociado con alteraciones tempranas de la estructura y la función cardíaca tanto en adultos como en niños o adolescentes obesos.

Algunos estudios que emplearon la biopsia hepática para diagnosticar el HGNA también comprobaron que existe relación entre las alteraciones miocárdicas funcionales y estructurales (es decir, disfunción diastólica del ventrículo izquierdo, mayor masa cardíaca y mayor volumen de la aurícula izquierda) y la gravedad de la histología del HGNA.

Este dato es de gran importancia porque estas alteraciones miocárdicas se producen mucho antes del inicio de la cirrosis y la hipertensión portal, lo que sugiere que los cambios miocárdicos no son consecuencia directa de cambios en las condiciones hemodinámicas intrahepáticas.

Por lo tanto es razonable suponer que los pacientes con HGNA tienen alteraciones en el metabolismo del sustrato miocárdico (por ejemplo, resistencia miocárdica a la insulina, deficiencia del metabolismo del fosfato de alta energía y disminución de la producción del ATP mitocondrial).

Estas alteraciones conducen a secuelas miocárdicas funcionales y estructurales que pueden favorecer con el tiempo el desarrollo de casos nuevos de insuficiencia cardíaca congestiva.

Al respecto, algunos estudios demográficos mostraron que aumentos leves de la γ- glutamiltransferasa plasmática en ausencia de consumo excesivo de alcohol (marcador indirecto de HGNA) son factores pronósticos independientes a largo plazo de casos nuevos de insuficiencia cardíaca.

> Calcificación valvular. La esclerosis de la válvula aórtica y la calcificación anular mitral se hallan con frecuencia en el ecocardiograma de personas ancianas (hasta en el 20% de los adultos mayores de 65 años). Ambos trastornos son factores de riesgo de arritmias cardíacas y se asocian con malos resultados cardiovasculares.

Algunos estudios sugirieron que el HGNA se asocia con calcificación en las válvulas mitral y aórtica en personas con DT2 y sin ella. Aunque se necesitan estudios prospectivos, estos hallazgos sugieren que la calcificación de las válvulas aórtica y mitral representa otro factor de riesgo que se suma al aumento del riesgo de episodios cardiovasculares y arrítmicos observados entre pacientes con HGNA.

> Disfunción cardíaca neurovegetativa. Está surgiendo evidencia que sugiere la presencia de disfunción cardíaca neurovegetativa (en sí misma reconocida como un fuerte factor de riesgo de episodios cardíacos y muerte súbita en pacientes con HGNA).

En un estudio pequeño de casos y controles, los pacientes con HGNA no cirrótico demostrado histológicamente, sin diabetes, tuvieron signos precoces de disfunción cardíaca neurovegetativa manifestada como:

• hipotensión ortostática
• síncope vasovagal
• hipotensión nocturna relativa en relación con controles emparejados para la edad, el sexo y el peso corporal.

En un estudio de casi 500 pacientes sin diabetes y sin cardiopatía isquémica, Liu et al. informaron que los pacientes con HGNA también tuvieron signos precoces de disfunción cardíaca neurovegetativa. En algunos estudios también se halló la recuperación atenuada de la frecuencia cardíaca (otro índice no invasivo de disfunción cardíaca neurovegetativa asociada con aumento de la mortalidad cardíaca) en pacientes con HGNA no cirrótico.

La relación entre el HGNA y el riesgo de arritmias suscitó mucho interés en los últimos años.

> Fibrilación auricular. Algunos grandes estudios de cohortes documentaron que los pacientes con HGNA tienen mayor prevalencia de fibrilación auricular permanente, así como mayor probabilidad de fibrilación auricular con el tiempo.

Con respecto al HGNA diagnosticado por estudios por imágenes, Targher et al. mostraron que este (diagnosticado por ecografía) se asociaba fuertemente con aumento de la prevalencia de fibrilación auricular en una muestra tomada en el hospital de 702 pacientes con DT2, independiente de varios factores de riesgo para fibrilación auricular.

En un estudio ulterior los mismos investigadores informaron que el HGNA diagnosticado por ecografía se asociaba independientemente con cuatro veces más fibrilación auricular en una cohorte de pacientes con DT2 que fueron controlados durante 10 años.

Un estudio de otros investigadores confirmó lo mismo, así como también un metanálisis de cinco estudios de observación con 238.129 participantes.

> Taquiarritmias ventriculares. La prolongación del intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) en un ECG común de 12 derivaciones es un poderoso factor de riesgo de arritmias ventriculares y muerte cardíaca súbita.

Evidencia acumulada sugiere que la presencia y gravedad del HGNA se asocia con aumento del riesgo de prolongación del intervalo QTc tanto en pacientes con DT2 como en la población general. Hung et al. en un estudio transversal de casi 30.000 participantes en Taiwan hallaron que el HGNA leve, moderado y grave en la ecografía se asociaba con aumento del riesgo de prolongación del intervalo QTc incluso tras ajustar para factores de riesgo de ECV que es sabido que se asocian con intervalos QTc más largos. Esta asociación continuó siendo estadísticamente significativa entre subgrupos con DT2 o sin ella.

Otro trabajo (Mantovani et al) con una cohorte de pacientes con DT2 indicó que el HGNA diagnosticado por ecografía se asoció con casi el triple de aumento del riesgo de arritmias ventriculares, independientemente de múltiples factores de riesgo de ECV, enfermedades concomitantes y empleo de diversos medicamentos.

> Defectos de la conducción cardíaca Cierta evidencia determina la existencia de un vínculo entre el HGNA y los defectos de la conducción cardíaca, que son factores de riesgo ya conocidos de mortalidad cardíaca y mortalidad por todas las causas.

En especial un estudio retrospectivo de casos y controles verificó la asociación entre el HGNA y el bloqueo cardíaco, mostrando que el HGNA se asociaba independientemente con la presencia de defectos de conducción cardíaca (en ECG de 12 derivaciones) en una muestra de 700 pacientes hospitalizados sin enfermedades hepáticas ni cardíacas conocidas. Otro estudio con población hospitalizada mostró resultados parecidos.

En conjunto, la evidencia disponible sugiere una asociación entre el HGNA y el aumento de riesgo de arritmias cardíacas, especialmente fibrilación auricular.

No obstante, aún se necesitan más estudios para probar definitivamente si el HGNA aumenta el riesgo de arritmias cardíacas y defectos de conducción y para determinar si la mejoría o la resolución del HGNA puede prevenir o retardar la aparición y persistencia de la fibrilación auricular y otras arritmias cardíacas o defectos de conducción.

> Inflamación leve e HGNA. La inflamación sistémica leve caracteriza los trastornos metabólicos, como el HGNA y la DT2 y podría contribuir significativamente al desarrollo de complicaciones extrahepáticas relacionadas con el HGNA.

Los mecanismos subyacentes responsables de esta reacción inflamatoria sistémica son la lipotoxicidad, el estrés oxidativo, el estrés del retículo endoplásmico y las alteraciones de la microbiota intestinal.

Las citocinas proinflamatorias, como IL-1, IL-6 o TNF, son las que lideran estos procesos patológicos, ya que la inflamación hepática y la fibrosis relacionada con ella determinan el pronóstico alejado del HGNA. La activación del factor nuclear de transcripción - κB (NF- κB) y las vías de señales inflamatorias son parte de la inflamación hepática por causas metabólicas y la resistencia hepática a la insulina.

Además de la obesidad abdominal en el HGNA a menudo hay también evidencia de acumulación de grasa en depósitos miocárdicos, pericárdicos, epicárdicos y perivasculares

El activador del receptor del ligando NF- κB, un activador prototípico de NF- κB, también regula la sensibilidad hepática a la insulina, característica clave del HGNA. El aumento del tejido adiposo (especialmente la acumulación de grasa visceral abdominal) es otro lugar importante de inflamación sistémica leve en el HGNA, ya que la inflamación del tejido adiposo es frecuente en la obesidad abdominal, la DT2 y el HGNA.

Además de la obesidad abdominal en el HGNA a menudo hay también evidencia de acumulación de grasa en depósitos miocárdicos, pericárdicos, epicárdicos y perivasculares. Estos depósitos grasos podrían actuar como un órgano endocrino y paracrino activo que libera diversos mediadores proinflamatorios y vasoactivos y podría ejercer efectos locales adversos que producen alteraciones miocárdicas estructurales y funcionales.

Los iniciadores de episodios inflamatorios en el HGNA también podrían ser factores alimentarios y la alteración de la microbiota intestinal (disbiosis). La alimentación occidental puede inducir inflamación sistémica leve a través de diversos mecanismos.

Los ácidos grasos de la alimentación pueden favorecer la inflamación a través de efectos directos sobre las células inmunitarias, la activación de los receptores tipo toll y las cascadas de citocina.

Estudios asociaron el consumo alimentario de fosfatidilcolina y l- carnitina y la generación de ciertos metabolitos microbianos como trimetilamina (TMA) o TMA N- óxido (TMAO) con la ECV. Los valores de TMAO están aumentados en pacientes con HGNA y probablemente reflejan la naturaleza proinflamatoria de esta enfermedad hepática.

La composición de la alimentación occidental podría contribuir al HGNA no solo a través de la generación de sobrepeso u obesidad sino por afectar la composición de la microbiota intestinal.

El estudio de Loomba et al. mostró que la fibrosis hepática avanzada, que potencialmente refleja inflamación hepática más sostenida, se acompañaba con un microbioma específico, caracterizado por bacterias proinflamatorias como Escherichia coli y Proteobacterias, lo que sugiere que el tubo digestivo contribuye a la inflamación sistémica leve observada en el HGNA. Otros estudios demostraron lo mismo.

>  Inflamación y complicaciones cardíacas. La presencia y la generación continua de citocinas proinflamatorias como se observa en el HGNA podrían afectar los tejidos distales, como la vasculatura y el corazón y contribuir a las patologías asociadas, como la aterogénesis, la miocardiopatía y las arritmias cardíacas.

La inflamación leve participa en todas las etapas de la aterogénesis, y la activación de las células endoteliales recluta leucocitos a través de la expresión de moléculas de adhesión reguladas por las citocinas proinflamatorias.

Estas producen la migración de los leucocitos circulantes, especialmente los monocitos, para entrar a la íntima vascular, donde maduran a macrófagos. El depósito excesivo de colesterol en la íntima vascular podría precipitar los cristales de colesterol que activan los dominios NACHT, LRR y PYD que contienen proteína 3 (NLRP3) inflamasoma y producen la liberación de IL-1.

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 10.061 pacientes con infarto del miocardio previo y proteína C reactiva plasmática de 2 mg/l o más, el tratamiento con canakinumab, un anticuerpo anti- IL-1β, en dosis de 150 mg cada 3 meses redujo los episodios recurrentes de ECV.

Debido a que las citocinas tipo IL-1 tienen un papel esencial en el HGNA y las patologías asociadas con estas moléculas pueden contribuir a la disfunción, necrosis y apoptosis de los hepatocitos, y generación de proteínas de la matriz extracelular que llevan a la fibrosis hepática, este estudio también brindará nuevos conocimientos sobre el papel de IL-1β en esta enfermedad hepática.

La patogénesis de la miocardiopatía asociada al HGNA podría afectar también las vías inflamatorias. La inflamasoma NLRP3 contribuye al desarrollo del a micocardiopatía diabética. El bloqueo de IL-1β empleando un anticuerpo monoclonal en ratones con disfunción cardíaca tras un infarto agudo de miocardio previene más deterioro de la función miocárdica y restablece la reserva contráctil.

Estudios en seres humanos están en marcha a fin de evaluar la importancia del bloqueo de IL-1 para disminuir la inflamación, mejorar el remodelado cardíaco y la capacidad de ejercicio en pacientes con insuficiencia cardíaca.

Se ha demostrado que valores circulantes aumentados de citocinas como IL-6 son factores pronósticos independientes de fibrilación auricular en pacientes con enfermedad renal crónica, lo que respalda la participación de las citocinas proinflamatorias como desencadenantes potenciales de arritmias. Lo mismo se comprobó con el aumento de la proteína C reactiva.

Por lo tanto, bajar la carga inflamatoria crónica en el HGNA constituye una estrategia interesante para reducir la enfermedad cardíaca en el paciente con HGNA.

Es imperativo buscar y tratar el riesgo de ECV ya que la mayoría de los pacientes con HGNA morirán por ECV y no por las complicaciones directas de la enfermedad hepática (38% versus 8%)

Hasta ahora no existe ningún tratamiento farmacológico aprobado para el HGNA o su forma necroinflamatoria la EHNA. Los objetivos del enfoque actual son:

1. cambios en el estilo de vida para reducir el sobrepeso y la obesidad,

2. control del síndrome metabólico,

3. disminución del riesgo de EHNA para prevenir la progresión de la fibrosis hepática a cirrosis y

4. prevención de complicaciones como el carcinoma hepatocelular.

Actualmente la piedra angular en el tratamiento del HGNA sigue siendo modificar el estilo de vida a fin de inducir el adelgazamiento a través de la dieta y el ejercicio.

Estudios controlados mostraron que este enfoque reduce los triglicéridos hepáticos en pacientes con HGNA y esto se debería en gran parte al descenso de peso.

Si es sostenido, el descenso de peso de ~5% puede disminuir la esteatosis hepática, pero se necesita un descenso del 7–9% para aliviar la EHNA y de ≥10% para mejorar las características histológicas de esta y reducir la fibrosis hepática. Mantener ≥1 año una dieta hipocalórica se asocia con reducción del contenido graso hepático y del riesgo de ECV.

Sin embargo, una vez que la disfunción cardíaca progresó hasta evidenciarse clínicamente, se produce una relación paradojal entre la obesidad y la supervivencia. En otros términos, los pacientes con insuficiencia cardíaca establecida y aumento del índice de masa corporal tienen mejor supervivencia.

Esta paradoja no se aplica en pacientes en las etapas precoces de la enfermedad, donde sí es importante el descenso de peso. Hasta el presente el enfoque óptimo es el ejercicio de moderado a intenso y la dieta hipocalórica.

Es imperativo buscar y tratar el riesgo de ECV ya que la mayoría de los pacientes con HGNA morirán por ECV y no por las complicaciones directas de la enfermedad hepática (38% versus 8%).

La metformina, que es un fármaco de primera línea en la diabetes tipo 2, posee efectos pleiotrópicos que pueden beneficiar a la enfermedad cardiovascular, pero un metanálisis no demostró beneficio en la EHNA ni en la fibrosis hepática, pese a que la metformina mejoró el control de la glucemia y el peso corporal.

Otros antidiabéticos como el receptor activado del proliferador del peroxisoma gama (PPARγ) o el péptido 1 tipo glucagón (GLP1), parecen ser más prometedores.

El estudio LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results), mostró que los pacientes con diabetes tipo 2 tratados con liraglutida tienen menores tasas de episodios cardiovasculares y muerte de cualquier causa comparados con el placebo.

Pero se debe tener en cuenta que tanto pioglitazona como liraglutida (especialmente en pacientes con EHNA sin diabetes establecida) pueden causar, especialmente cuando se los administra por tiempo prolongado, otras afecciones como osteoporosis, aumento de peso, cáncer de vesícula e insuficiencia cardíaca congestiva.

Esta revisión avala la existencia de una fuerte asociación entre la presencia y la gravedad del HDNA y el riesgo de miocardiopatía (principalmente disfunción e hipertrofia ventricular izquierda, que pueden generar insuficiencia cardíaca congestiva), arritmias cardíacas (sobre todo fibrilación auricular persistente) y defectos de la conducción cardíaca (en especial bloqueo auriculoventricular de primer grado persistente, bloqueo de rama derecha y hemibloqueo anterior izquierdo).

Estos datos refuerzan la idea de que el HGNA es una enfermedad multisistémica que afecta a muchos sistemas orgánicos extrahepáticos, entre ellos el corazón y la vasculatura, al alterar la regulación de varias vías inflamatorias y metabólicas. Este concepto también implica que todos los pacientes con HGNA deberían ser sometidos a una cuidadosa vigilancia cardiovascular tal como lo recomiendan la mayoría de las guías de Europa y E.E.U.U.

Por lo tanto, será necesario un enfoque más exacto, centrado en el paciente, con un equipo multidisciplinario, para el tratamiento de los pacientes con HGNA, basado sobre la evaluación cuidadosa de los factores de riesgo cardiometabólico relacionados y el control de las complicaciones CV y hepáticas.

Aunque hay innumerables mecanismos subyacentes posibles que vinculan el HGNA con el desarrollo y la persistencia de aterosclerosis coronaria,

miocardiopatía, arritmias cardíacas y ciertos defectos de conducción cardíaca, ningún estudio determinó definitivamente una relación de causa–efecto. Es necesario continuar las investigaciones a fin de conocer la fisiopatología que vincula el HGNA con estas complicaciones cardiovasculares, cardíacas y arrítmicas.

Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira