Aunque se han propuesto criterios para clasificar el SA, la definición de positividad de aFL clínicamente significativa no está bien establecida, y generalmente la trombosis es multifactorial.

Dado el limitado número de ensayos bien diseñados, aleatorizados y controlados, las recomendaciones de los autores se basan en los resultados de las pruebas, siempre que sea posible, pero en general, reflejan la opinión de expertos.

La interrupción de la función del endotelio y del trofoblasto explica en parte las complicaciones del embarazo y la microtrombosis asociada

Los mecanismos propuestos por los cuales los aFL provocan síntomas clínicos proporcionan la razón de ser de las nuevas estrategias terapéuticas que están siendo investigadas en la actualidad.

En el SA, el objetivo principal de aFL es la glicoproteína-β2 I (β₂GPI), una proteína plasmática que se une ávidamente a los fosfolípidos de la superficie celular, más aún cuando se dimerizan uniéndose a un anticuerpo anti-β₂GPI.

La deficiencia congénita de β₂GPI no se asocia con mayor riesgo de trombosis, pero la unión de lo aFL a la β₂GPI en la superficie celular regula positivamente la expresión de moléculas de adhesión celular protrombóticas, como la selectina E y el factor tisular.

Por otra parte, la unión aFL contra β₂GPI suprime la actividad de la vía del inhibidor del factor tisular, reduce la actividad de la proteína C activada y activa el complemento. Un modelo de ratón knockout sugiere que la anexina A₂, un receptor del activador del plasminógeno tisular, puede ser un intermediario importante.

La exposición in vitro de las plaquetas de donantes sanos a aFL aumenta la expresión de la glicoproteína IIb/IIIa (el receptor del fibrinógeno), y las plaquetas pueden jugar un papel clave en las interacciones protrombóticas entre los aFL y las células endoteliales.

La activación de neutrófilos, incluida la expresión del factor tisular y la liberación de las trampas extracelulares de neutrófilos (NETosis) e interleucina-8, también pueden ser un elemento importante de trombosis asociada al SA.

Por otra parte, los monocitos y las micropartículas derivadas de los monocitos de pacientes con SA expresan niveles elevados de factor tisular. El SA microtrombótico puede ser explicado en parte por la regulación positiva de la diana del complejo de rapamicina (mTOR) en las células endoteliales, inducida por los aFL, lo que lleva a una vasculopatía relacionada con aFL.

La interrupción de la función del endotelio y del trofoblasto explica en parte las complicaciones del embarazo y la microtrombosis asociada aFL. La trombosis placentaria y las interacciones de los aFL con las células deciduales también pueden contribuir a las complicaciones del embarazo.

Debido a la ausencia de estudios basados en la población, la prevalencia verdadera de la positividad de los aFL en la población general se desconoce. El 10% de los donantes de sangre sanos son positivos para aFL, y el 1% es positivo para el anticoagulante lúpico.

Sin embargo, después de 1 año, menos del 1% sigue siendo positivo para estas pruebas. Según la experiencia de los autores, es raro identificar un perfil de riesgo elevado de aFL en una persona saludable.

Entre el 20% y el 30% de los pacientes con LES tienen perfiles de aFL persistentes de moderado a elevado, que están asociados con un mayor riesgo de secuelas clínicas.

Entre los pacientes sin enfermedad autoinmune, la prevalencia de la positividad de aFL es del 6% en las mujeres con embarazo complicado, 10% en los pacientes con trombosis venosa, 11% en los pacientes con infarto de miocardio y 17% en los pacientes con accidente cerebrovascular (ACV) menores de 50 años.

Sin embargo, estas estimaciones de la prevalencia fueron derivadas principalmente de estudios que incluyeron pacientes en quienes la prueba de aFL se hizo 1 sola vez, aquellos cuyos resultados de las pruebas fueron positivos en el límite, o ambos. Se requieren grandes estudios que usen definiciones rigurosas de los eventos clínicos y los criterios estrictos relacionados con la positividad de aFL.

Los pacientes con aFL positivos pueden presentarse sin síntomas relacionados y generalmente se identifican durante la evaluación de enfermedades autoinmunes sistémicas, abortos espontáneos, niveles elevados del tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT) o, un resultado positivo falso de una prueba de sífilis.

Los pacientes sintomáticos solicitan atención médica para secuelas trombóticas, obstétricas u otras secuelas clínicas de los aFL.

El ACV y el ataque isquémico transitorio son los eventos arteriales más comunes en los pacientes con SA. La presentación más común de los pacientes con tromboembolismo venoso es la trombosis venosa profunda de las extremidades inferiores, la embolia pulmonar, o ambos.

Las complicaciones por aFL relacionadas con el embarazo generalmente se desarrollan después de la 10ª semana de gestación; los abortos antes de la 10ª semana, especialmente si no son recurrentes, por lo general se atribuyen a defectos cromosómicos. Aunque no son parte de los criterios de clasificación, las manifestaciones clínicas adicionales del SA se enumeran en la siguiente tabla.

Entre los pacientes con LES, la prevalencia de trombosis, complicaciones obstétricas, enfermedad valvular, hipertensión pulmonar, livedo reticularis, trombocitopenia, anemia hemolítica, lesiones vasculares renales agudas o crónicas y deterioro cognitivo moderado o grave es mayor entre los pacientes con aFL que en los pacientes sin estos anticuerpos.

En el diagnóstico diferencial de un paciente que presenta trombosis a una edad temprana, en un sitio inusual o trombosis recurrente, con pérdida tardía del embarazo, preeclampsia precoz o grave, o con síndrome HELLP (caracterizado por hemólisis, niveles elevados de enzimas hepáticas y plaquetopenia) se debe incluir la positividad de aFL.

Cuando se combina con trombosis o complicaciones obstétricas, los siguientes hallazgos clínicos pueden despertar la sospecha de SA:

• livedo reticularis
• signos o síntomas de otra enfermedad autoinmune sistémica
• prolongación inexplicable del aPTT
• trombocitopenia leve

La trombocitopenia grave (recuento de plaquetas <20,000/mm³) es rara y debe incitar al clínico a considerar otras causas de plaquetopenia.

Dado que los criterios de clasificación actuales no incorporan todo el espectro de hallazgos clínicos del SA, actualmente se está trabajando a nivel internacional para establecer una clasificación más completa, utilizando los mismos métodos que se utilizaron para desarrollar los criterios de clasificación para la artritis reumatoidea y el LES.

Los criterios de clasificación se utilizan para identificar cohortes homogéneas en trabajos de investigación clínica o traslacional, mientras que los criterios de diagnóstico están destinados a detectar a todos los pacientes con un trastorno dado, incluidos aquellos con presentaciones clínicas inusuales.

A la espera del desarrollo y aceptación generalizada de un enfoque más integral nuevo, para la clasificación del SA los autores utilizan los Criterios de Sapporo, como una guía y no como una fórmula rígida. El diagnóstico debe ser considerado en pacientes con perfiles de riesgo moderados a elevados de persistencia de aFL (probado con métodos validados) y en pacientes con cualquier hallazgo relacionado con aFL.

El primer paso en el tratamiento de los pacientes con aFL en ausencia de trombosis es la estratificación del riesgo en función de la edad, el perfil de aFL, los factores de riesgo de trombosis concomitantes y otras enfermedades autoinmunes sistémicas

. Si bien se están desarrollando calculadoras de riesgo trombótico para pacientes con aFL positivos, es importante que abordar adecuadamente los factores de riesgo tradicionales para la enfermedad cardiovascular, como el tabaquismo, la hipertensión, la diabetes y la hipercolesterolemia, así como las enfermedades autoinmunes sistémicas activas.

Un perfil de riesgo de aFL de moderado a elevado justifica evitar el uso de estrógenos y aplicar una profilaxis postoperatoria agresiva contra la trombosis, si fuera posible.

Dado al bajo riesgo de trombosis que hay en la población general, el riesgo absoluto de una primera  trombosis en pacientes con aFL positivos que no tienen otros factores de riesgo es probablemente inferior al 1%/año. Como en la población general, los eventos trombóticos arteriales y venosos en pacientes con aFL positivos suele deberse a múltiples causas.

Una proporción importante de pacientes con SA  que se presentan con trombosis tienen otro factor de riesgo trombótico en el momento del evento.

El riesgo anual de una primera trombosis en pacientes con perfiles de riesgo moderado a elevado de aFL persistentes y una enfermedad autoinmune sistémica, o factores de riesgo trombótico adicionales, puede alcanzar el 5%.

Las dosis bajas de aspirina para la prevención de la trombosis primaria siguen siendo controvertidas, dada la baja calidad de la evidencia y la falta de datos prospectivos que documenten si esta estrategia es efectiva.

“Nuestro enfoque,” dicen los autores, “es seguir las guías para la prevención de la enfermedad cardiovascular en la población general, evaluando los pros y los contras de las dosis bajas de aspirina como profilaxis primaria en un paciente con aFL positivos.

A pesar de la existencia de evidencia experimental y clínica de que la hidroxicloroquina puede reducir el riesgo de trombosis en los pacientes con LES, son necesarios más estudios controlados para determinar su eficacia en la profilaxis primaria de los pacientes con aFL positivos que no presentan otras enfermedades autoinmunes sistémicas.” “No prescribimos hidroxicloroquina para la prevención primaria de la trombosis.”

Para los pacientes con SA definido por la presencia de trombosis venosa, se recomienda iniciar el tratamiento con heparina no fraccionada o de bajo peso molecular, seguida de tratamiento anticoagulante a largo plazo, con un antagonista de la vitamina K como la warfarina (RIN objetivo: 2 a 3).

Aunque en 2 estudios prospectivos, el tratamiento con warfarina de alta intensidad (RIN objetivo: 3 a 4) se asoció con menos eventos trombóticos, en otros 2 estudios aleatorizados y controlados no redujo aún más el riesgo de recurrencia de la trombosis.

Aunque en los estudios prospectivos la proporción de pacientes con valores terapéuticos de RIN fue menos que la ideal, el RIN, el RIN medio obtenido aumentó significativamente en los grupos que recibieron un régimen de warfarina de alta intensidad en comparación con los grupos que recibieron tratamiento con un régimen de warfarina de baja intensidad.

Para la mayoría de los pacientes con persistencia de aFL con tromboembolismo venoso no provocado, la interrupción del tratamiento anticoagulante podría asociarse con un riesgo inaceptablemente elevado de trombosis recurrente.

Sin embargo, el beneficio de la prolongación de la anticoagulación es menos seguro en los pacientes con aFL positivos con trombosis provocada, por ejemplo, por un procedimiento quirúrgico, y en los pacientes cuyas pruebas de laboratorio para aFL positivas se fueron negativizando con el tiempo.

Para prevenir la trombosis arterial que ocurre fuera de la vasculatura cerebral, muchos expertos recomiendan la warfarina u otro antagonista de la vitamina K. Para los pacientes mayores con ACV y una sola prueba con un título positivo bajo de anticuerpos anticardiolipina, la aspirina sola puede ser tan efectiva como la warfarina.

Sin embargo, los pacientes con perfiles de riesgo de aFL moderado a elevado, a menudo se tratan con warfarina (RIN objetivo: 2 a 3), con o sin dosis bajas de aspirina.

Aunque existe un fundamento biológico para agregar aspirina a la terapia anticoagulante (terapia antitrombótica dual), el aumento del riesgo de hemorragia mayor que esta terapia dual provoca hace que esta combinación se reserve para los pacientes con factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas y pacientes en quienes un solo agente antitrombótico no ha podido prevenir la recurrencia.

Algunos centros prefieren tratar la trombosis arterial con un régimen de warfarina de alta intensidad (RIN objetivo: 3 a 4), porque en los ensayos aleatorizados y controlados que compararon los resultados del tratamiento con warfarina de diferentes intensidades se inscribieron relativamente pocos pacientes con trombosis arterial.

Se necesitan modelos de estratificación de riesgo validados que permitan identificar a los pacientes con trombosis arterial (o venosa) que se beneficiarían de las estrategias antitrombóticas más agresivas.

La trombosis venosa recurrente que ocurre a pesar del uso de warfarina es una complicación bien conocida del SA.

No hay evidencia de alta calidad para apoyar una estrategia terapéutica en particular después de que la terapia con warfarina ha fallado, a pesar de haber alcanzado un RIN terapéutico, pero las opciones incluyen la terapia con warfarina de alta intensidad (RIN objetivo: 3 a 4).

Las opciones son: el agregado de una dosis baja de aspirina, hidroxicloroquina o una estatina; el uso de un anticoagulante diferente como la heparina de bajo peso molecular y, una combinación de estos enfoques. Por otra parte, los aFL pueden provocar una prolongación artificial del tiempo de protrombina, lo que lleva a valores del RIN falsamente elevados y el uso de dosis subterapéuticas de warfarina.

Este fenómeno es más común con el uso de dispositivos en el punto de atención; en general, los instrumentos de laboratorio son precisos, dependiendo de la sensibilidad de la tromboplastina utilizada.

Confirmando que la actividad del factor X, medida mediante un ensayo cromogénico, es concordante con el RIN (medido por el dispositivo que se usará para ajustar la dosis de warfarina) se puede reducir la probabilidad de una anticoagulación insuficiente.

Desde 2010, en muchos países se han aprobado 5 anticoagulantes orales directos. A pesar de que la mayoría de ellos ha sido comparada favorablemente con la warfarina, para la prevención del ACV en pacientes con fibrilación auricular y para el tratamiento de la tromboembolia venosa, los datos publicados sobre su uso en estados altamente protrombóticos, como el SA y la trombocitopenia inducida por heparina, son bastante limitados.

Para la prevención secundaria del tromboembolismo venoso, un estudio aleatorizado, abierto, comparó en sendos grupos, el rivaroxaban con la Warfarina, (RIN objetivo: 2 a 3); en total, 116 pacientes con SA.

No se dieron a conocer las consecuencias clínicas de los hallazgos, pero ningún paciente de ambos grupos tuvo hemorragia o trombosis durante el período de seguimiento de 6 meses. Por ahora, no hay pruebas suficientes para determinar la eficacia relativa y la seguridad de estos agentes en esta población de pacientes.

El tratamiento temprano es crítico en pacientes con SA catastrófico, por lo general con una combinación de anticoagulantes, glucocorticoides, inmunoglobulina intravenosa e intercambio plasmático

En los pacientes con SA catastrófico son comunes la insuficiencia renal aguda y el síndrome de dificultad respiratoria, la hemorragia alveolar difusa, la encefalopatía y, la hemorragia suprarrenal. El diagnóstico puede ser muy difícil, especialmente si no hay antecedentes de positividad de aFL aFL.

Se han publicado los criterios propuestos para clasificar tanto el SA catastrófico definitivo como el SA probable.

El trastorno se clasifica como definitivo cuando el paciente presenta múltiples ((≥3) trombosis de órganos (con afectación microtrombótica de al menos 1 órgano) que se desarrolla dentro de los 7 días, en un paciente con persistencia de aFL.

Es muy difícil distinguir a la cabecera del enfermo, el SA catastrófico de otras microangiopatías trombóticas.

El tratamiento temprano es crítico en pacientes con SA catastrófico, por lo general con una combinación de anticoagulantes, glucocorticoides, inmunoglobulina intravenosa e intercambio plasmático.

Dada la rareza del síndrome, no se han realizado estudios controlados, y los tratamientos propuestos se basan en evidencia de baja calidad. Las complicaciones no trombóticas, como la hemorragia o las infecciones, suelen afectar las estimaciones del riesgo-beneficio relacionado con la anticoagulación o la inmunosupresión.

La estrategia actual para la prevención de las complicaciones del embarazo en pacientes con SA obstétrico, basado en evidencia de baja calidad, es el uso de dosis bajas de aspirina y una dosis profiláctica de heparina no fraccionada o de bajo peso molecular.

En las embarazadas con SA trombótico, debe usarse aspirina en dosis bajas y heparina en dosis terapéuticas, independientemente del historial de embarazo.

A menudo, durante el embarazo de pacientes con aFL positivos sin antecedentes de trombosis o complicaciones del embarazo se sugieren dosis bajas de aspirina; sin embargo, no hay datos que respalden esta estrategia.

Los autores sugieren que los pacientes con aFL positivos sin antecedentes de trombosis reciban una dosis profiláctica de heparina de bajo peso molecular durante al menos 6 semanas después del parto, dado el mayor riesgo de trombosis durante este período.

El riesgo a largo plazo de trombosis de las mujeres con SA obstétrico es menor que el riesgo para las mujeres en las cuales el evento que define el síndrome fue trombótico, y el riesgo es mayor para las mujeres con complicaciones en el embarazo debido a factores diferentes de los aFL.

En general, los autores no recomiendan la terapia antitrombótica prolongada para las mujeres que tienen antecedentes de SA obstétrico, pero no para las que no presentan otros factores de riesgo de trombosis.

En general, la anticoagulación no es efectiva para las manifestaciones no trombóticas de los pacientes con aFL, nefropatía y microtrombosis. De hecho, pueden desarrollarse algunas manifestaciones no trombóticas a pesar de la terapia anticoagulante con dosis completas (o ser una contraindicación). Por lo tanto, se usan estrategias terapéuticas más allá de los agentes antiplaquetarios y anticoagulantes, y cada vez más son motivo de investigan.

Aunque los pacientes con recuento de plaquetas >50.000/mm³ generalmente no requieren terapia, el tratamiento de primera línea para los pacientes con recuentos de plaquetas <20.000/mm³ son los glucocorticoides con o sin la administración intravenosa de inmunoglobulina.

La esplenectomía no es un tratamiento de primera línea debido al mayor riesgo de trombosis en pacientes con SA sometidos a cirugía.

La anemia hemolítica mediada por anticuerpos calientes se trata inicialmente con glucocorticoides. Las terapias de segunda línea para la trombocitopenia y la anemia hemolítica inmunomediadas incluyen el micofenolato de mofetilo, la ciclofosfamida y la azatioprina.

A menudo, la nefropatía relacionada con aFL es lentamente progresiva, sin tratamiento probado; el fallo renal agudo debido a microangiopatía trombótica suele tratarse con intercambio plasmático.

Los agentes antitrombóticos no detienen la progresión de la enfermedad valvular; sin embargo, para las vegetaciones asociadas con un riesgo elevado de tromboembolia se puede usar aspirina o warfarina.

La vasculopatía livedoide suele ser refractaria a los glucocorticoides  y se han utilizado dosis bajas de aspirina, dipiridamol, clopidogrel, pentoxifilina, sildenafil, inmunoglobulina intravenosa, activador del plasminógeno tisular, oxigenoterapia hiperbárica o una combinación de estas intervenciones, con o sin terapia anticoagulante.

Aunque los agentes inmunomoduladores tradicionales (por ej., azatioprina y micofenolato de mofetilo), se han utilizado para algunas de las manifestaciones no trombóticas o microtrombóticas de los aFL discutidos anteriormente, las ventajas y desventajas del riesgo-beneficio asociadas con estos agentes no siempre favorecen su uso. Sobre la base de mecanismos recién conocidos, se han propuesto enfoques inmunomoduladores dirigidos a mTOR, células B y complemento.

También han sido investigados las estatinas y los agonistas del receptor de adenosina. Se necesitan más estudios para determinar cuáles manifestaciones clínicas específicas de los pacientes con SA pueden beneficiarse con cualquiera de estas estrategias, en qué medida y cómo.

La inhibición de la vía mTOR bloquea la proliferación endotelial mediada por aFL, evita la acumulación de infiltrados celulares vasculares y reduce la fibrosis de la íntima y la media vascular.

En una pequeña cohorte de pacientes con aFL positivos sometidos a trasplante renal, los pacientes tratados con sirolimus mostraron una proliferación vascular significativamente menor en las muestras de biopsia postrasplante y una tasa de aloinjertos en funcionantes significativamente mayor que aquellos que no recibieron sirolimus.

Los modelos de ratón sugieren que la inhibición de las células B podría tener un papel en el manejo del SA; los informes de casos reportan respuestas variables al rituximab administrado en pacientes con SA y trombocitopenia, anemia hemolítica, vasculopatía livedoide, nefropatía relacionada con aFL y SA catastrófico.

Un estudio piloto que involucró a 19 pacientes mostró que, a pesar de la ausencia de un cambio en los perfiles de aFL, el rituximab puede controlar algunas de las manifestaciones del SA que no son parte de los criterios de clasificación actuales.

En modelos preclínicos, los anticuerpos monoclonales anti-C5 y los péptidos antagonistas de C5aR previenen el aborto y la trombosis relacionados aFL. Los informes de casos han publicado datos sobre el uso del eculizumab, un anticuerpo monoclonal anti-C5, en pacientes con microangiopatía trombótica aguda después del trasplante de riñón o del SA catastrófico.

Estudios in vitro, in vivo y clínicos (usando marcadores indirectos) indican que las estatinas reducen la activación de las células endoteliales inducida por aFL y la expresión del factor tisular. Estas observaciones, sumadas al hallazgo de que las estatinas reducen significativamente los biomarcadores inflamatorios y protrombóticos (como la interleucina-6 y el factor tisular soluble), en los pacientes con aFL positivos, han generado la hipótesis de que las estatinas pueden reducir el riesgo de trombosis en el SA.

El agonismo del receptor de adenosina 2A, al desencadenar la formación de AMP cíclico en los neutrófilos, puede disminuir el riesgo trombótico reduciendo la NETosis mediada por aFL.

El defibrotide, un agonista del receptor de adenosina, ha sido aprobado para la enfermedad hepática venooclusiva (también conocida como síndrome de obstrucción sinusoidal) después del trasplante de células madre hematopoyéticas.

El uso de defibrotide en un paciente con SA catastrófico que había tenido una respuesta límite a la heparina, la aspirina y el dipiridamol, dio lugar a una remisión completa.

El SA tiene un amplio espectro de manifestaciones clínicas trombóticas y no trombóticas. El diagnóstico requiere pruebas de aFL con resultados positivos.

Sin embargo, no todas las pruebas positivas tienen importancia diagnóstica. Así, es común que se hagan diagnósticos erróneos, ya sea por la falta de reconocimiento de los signos o síntomas o por un sobrediagnóstico, debido a la exagerada interpretación de las pruebas de aFL.

Aunque los medicamentos antitrombóticos siguen siendo la piedra angular del tratamiento, los avances en la comprensión de los mecanismos por los cuales los aFL causan enfermedades han revelado objetivos adicionales que pueden conducir a diversos tratamientos inmunomoduladores.

Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti