Le enfermedad de Paget ósea, también llamada osteítis deformante, es el trastorno metabólico de los huesos más frecuente después de la osteoporosis.

Se caracteriza por el recambio óseo desorganizado producido por un defecto en los osteoclastos que genera el aumento de la destrucción ósea, que a su vez provoca la formación exuberante de hueso; se pierde así el equilibrio fisiológico entre ambos procesos. La enfermedad es más frecuente en el Reino Unido y en países que han tenido mucha inmigración de origen británico, como E.E.U.U. Canadá, Australia, Nueva Zelanda.

La causa exacta de la enfermedad de Paget ósea es desconocida. La hipótesis dominante considera que la causa es una infección paramixoviral lenta en personas propensas genéticamente. La hipótesis es sostenida por un modelo animal en el que ratones transgénicos desarrollaron la enfermedad de Paget tras introducir en ellos la proteína nucleocápside del virus del sarampión y un gen secuestosoma 1 mutado.

También se observó que los osteoclastos de la enfermedad contienen cuerpos de inclusión intranucleares parecidos a la nucleocápside del paramixovirus, aunque estas estructuras podrían ser cúmulos proteicos anormales formados por una autofagia defectuosa.

Factores ambientales también podrían influir sobre el desarrollo de la enfermedad ósea de Paget: la incidencia y gravedad de la misma está en disminución y esto se atribuyó a la mejor nutrición, la menor exposición a las infecciones y un estilo de vida más sedentario (que se asocia con menor carga mecánica sobre el esqueleto y menos lesiones esqueléticas).

Aproximadamente el 15% de los pacientes afectados por la enfermedad de Paget tienen antecedentes familiares de la misma. La herencia es autosómica dominante con penetrancia incompleta. Hasta la mitad de los pacientes con antecedentes familiares de la enfermedad y el 5-10% de los pacientes con una forma esporádica de la misma tienen mutaciones en el gen SQSTM1 que codifica para p62, una proteína que tiene una función clave en la regulación de la función de los osteoclastos.

Para comprender la patogénesis de la enfermedad de Paget es necesario recordar que el esqueleto adulto sano es sometido al remodelado constante, con eliminación del hueso por los osteoclastos junto con la formación de nuevo hueso en el lugar de la resorción por los osteoblastos.

La característica principal de la patogénesis de la enfermedad de Paget es el aumento de la actividad de los osteoclastos, que se vuelven grandes y numerosos (10-100 veces su cantidad normal) y tienen hasta 100 núcleos (lo normal son 3–5 núcleos). La hiperactividad de los osteoclastos multiplica por nueve la velocidad de la erosión ósea y por siete las superficies resortivas.

Los factores moleculares que causan aumento del número y la actividad de los osteoclastos son la hipersensibilidad de los precursores osteoclásticos a la 1,25-(OH)₂-vitamina D3, la hiperrespuesta de los osteoclastos al ligando RANK (que participa en la formación de los osteoclastos), aumento de la expresión del ligando RANK en las células del estroma de la médula ósea, aumento del reclutamiento de los precursores de los osteoclastos por la interleucina 6 (una citocina proinflamatoria sobrexpresada en los osteoclastos de la enfermedad de Paget y con valores aumentados en la sangre de estos pacientes), aumento de la expresión de c-fos (un proto-oncogen que estimula la actividad osteoclástica) y aumento de la expresión del oncogene anti-apoptótico Bcl-2 en el hueso de estos pacientes.

El aumento de la resorción ósea desencadena el aumento del reclutamiento de numerosos osteoblastos a los lugares de resorción; estas células producen grandes cantidades de nueva matriz ósea. Por lo tanto, el aumento de la resorción ósea se acompaña de aceleración de la formación ósea y ambos procesos producen un gran recambio óseo asociado con una masa ósea normal o aumentada.

Las fracturas en estos pacientes pueden ser por traumatismo o patológicas, completas o incompletas

Es frecuente que la enfermedad de Paget se detecte cuando se halla aumento de la fosfatasa alcalina en sangre en análisis de rutina o cuando se observan imágenes características en radiografías óseas obtenidas por algún otro motivo. Esto no significa que todos los pacientes son asintomáticos, pero al menos el 20-25% lo son.

Los síntomas clásicos de la enfermedad son dolor y deformidades óseas, síntomas de fracturas, hipoacusia, síntomas de compresión de raíces nerviosas y cefalea. En la mayoría de los casos se afectan numerosos huesos (forma poliostótica), pero también hay una forma monostótica en la que hay un solo hueso afectado.

El síntoma más frecuente es el dolor óseo, que puede estar causado por las lesiones en sí o por complicaciones de la enfermedad, como artritis u osteosarcoma. El dolor causado por las lesiones es peor en reposo, suele aparecer por la noche y se alivia con el movimiento. En cambio, el dolor causado por osteoartritis asociada con enfermedad de Paget juxtarticular empeora con el movimiento.

Las deformidades características de los huesos largos son arqueamiento tibial tibial y arqueamiento femoral anterolateral, que pueden causar cambios en la marcha, los que a su vez producen dolor articular y dolor de espalda. Este último también se puede deber a fracturas por compresión vertebral o a estenosis del canal raquídeo lumbar.

Las fracturas en estos pacientes pueden ser por traumatismo o patológicas, completas o incompletas. Habitualmente son transversales y perpendiculares a la corteza. Las más comunes son las fracturas por debajo del trocánter menor del fémur y en el tercio superior de la tibia. Debido al aumento de la vascularidad ósea en la enfermedad de Paget, las fracturas pueden generar hemorragia aguda.

La afectación craneal puede causar una deformidad característica, osteoporosis circunscrita, que genera agrandamiento del cráneo. Los pacientes también pueden sufrir cefalea, mareos o vértigo. La afectación del  hueso temporal y los huesecillos del oído puede producir hipoacusia.

En casos raros, la invaginación del cráneo por las vértebras cervicales (platibasia) puede causar bloqueo del acueducto de Silvio y producir hidrocefalia, que se asocia con marcha inestable. El robo vascular debido al hueso hipervascular puede llevar a la demencia.

La afectación de la columna puede causar estenosis del canal raquídeo, fractura por compresión vertebral, dolor debido a las lesiones óseas o a la compresión nerviosa, disfunción de la médula espinal debido a secuestro vascular (mielitis isquémica) y compresión de la médula espinal debida a hipertrofia ósea o fractura de vértebras, especialmente en la columna dorsal.

La afectación de la pelvis suele ser silenciosa, excepto cuando el proceso patológico es adyacente a una articulación y causa artritis dolorosa y protrusión del acetábulo.

El dolor óseo que no responde al tratamiento y se acompaña por una masa en aumento puede indicar un tumor óseo, siendo el más frecuente el osteosarcoma (en el 0,2- 1% de los casos). Los tumores de células gigantes son menos frecuentes en la enfermedad de Paget y suelen ser benignos.

Existen varias complicaciones cardiovasculares graves de la enfermedad de Paget. Cuando la enfermedad es grave, la hipervascularidad ósea se asocia con menor resistencia vascular periférica y aumento del gasto cardíaco. Como resultado, en algunos raros casos, puede aparecer insuficiencia cardíaca con alto gasto cardíaco si está afectado más del 20% del esqueleto.

El aumento del gasto cardíaco causa turbulencia a través de la válvula aórtica y genera así estenosis aórtica por calcificación. La calcificación de las arterias aorta, ilíaca, femoral, glútea y pélvica es más frecuente en la enfermedad de Paget.

Las manifestaciones clínicas y las complicaciones se resumen en el cuadro siguiente.

Cuadro 1. Manifestaciones clínicas y complicaciones de la enfermedad de Paget

Es importante confirmar que el origen del aumento de la fosfatasa alcalina es el hueso y no el hígado

Existen varios marcadores de recambio óseo que son útiles para diagnosticar la enfermedad de Paget ósea y para controlar su actividad. El que más se emplea es la fosfatasa alcalina, que refleja la actividad de los osteoblastos. El aumento de la fosfatasa alcalina a menudo es la única señal de la enfermedad en un paciente asintomático.

El grado de aumento de este marcador está muy relacionado con el grado y la gravedad de la enfermedad. Sin embargo, pacientes con la forma monostótica y en algunos casos con la forma poliostótica de la enfermedad pueden tener valores de fosfatasa alcalina normales o levemente aumentados.

Es importante confirmar que el origen del aumento de la fosfatasa alcalina es el hueso y no el hígado y para esto se debe medir la fosfatasa alcalina específica del hueso y obtener pruebas de la función hepática.

Otros marcadores para la enfermedad de Paget son el propéptido procolágeno tipo I N-terminal (PINP), el C-telopéptidoplasmático (CT), el N telopéptido (NT) urinario y la hidroxiprolina urinaria. De estos el más sensible parece ser el PINP. Los pacientes con enfermedad de Paget que sufren fracturas y tienen movilidad limitada pueden tener hipercalcemia debido al aumento de la actividad osteoclástica.

La enfermedad de Paget sumamente activa se asocia con aumento de la formación ósea que genera mayor necesidad de calcio, que, a su vez puede causar hipocalcemia, especialmente en los pacientes tratados con bisfosfonato, que suprime la resorción ósea, pero no afecta la formación de hueso, aumentado así más aún la necesidad de calcio. La hipocalcemia puede desencadenar hiperparatiroidismo secundario.

La forma típica de la enfermedad de Paget ósea es un adulto mayor generalmente sano con aumento de la fosfatasa alcalina, calcemia normal, valores normales de 25-hidroxi-vitamina D y sin evidencia de enfermedad hepatobiliar.

Los huesos con presunta enfermedad de Paget se deben evaluar con radiografías simples para determinar el grado de deformidad, detectar posibles fracturas y zonas osteolíticas y evaluar las articulaciones adyacentes.

En la enfermedad de Paget se hallarán aspecto de “brizna de pasto” (una zona de osteólisis bien definida en forma de cuña), zonas osteolíticas en el cráneo debido a osteoporosis circunscrita, aspecto de “copo de algodón” que indica una mezcla de zonas osteolíticas y osteoblásticas y aspecto de “marco de fotos” debido al engrosamiento cortical que encierra a un cuerpo vertebral.

La gammagrafía ósea es el estudio más sensible para detectar las lesiones causadas por la enfermedad.

Se deben distinguir las lesiones óseas de la enfermedad de Paget de las metástasis óseas. Estas últimas se deben sospechar si las radiografías óseas fueron normales un año atrás, si las lesiones se extienden a nuevos lugares años después del diagnóstico inicial y si hay nuevos datos radiográficos inespecíficos. Si se sospecha que hay metástasis ósea será necesaria una biopsia.

También se debe tener en cuenta cuando se evalúa a un paciente con presunta enfermedad de Paget ósea si no se trata de hiperfosfatasia familiar, también llamada enfermedad de Paget juvenil. Esta enfermedad generalizada de alto recambio óseo se produce por mutaciones en TNFRSF11B, es autosómica recesiva y comienza en la infancia.

Otro diagnóstico diferencial es con la osteólisis familiar expansiva, enfermedad causada por la activación de mutaciones en TNFRSF11A (codifica para RANK)

La mayoría de los pacientes son asintomáticos y no necesitan tratamiento. Es poco probable que el tratamiento mejore la hipoacusia o el arqueamiento de los huesos largos y puede  mejorar o no el dolor de la artritis secundaria.

Véase a continuación el algoritmo que orienta la decisión de tratar o solo controlar al paciente.

El tratamiento también es necesario ante una cirugía programada que afecta a un hueso con enfermedad de Paget (por ej. un reemplazo de cadera) y también cuando surge hipocalcemia debida a inmovilización del paciente.

Lo más importante para la enfermedad de Paget ósea es la administración de tratamiento antiresortivo con bisfosfonatos, que inducen apoptosis de los osteoclastos. (Véase cuadro 2)

Cuadro 2 Tratamientos farmacológicos más frecuentes

Los bisfosfonatos se asocian con varios efectos colaterales: irritación del tubo digestivo y erosión esofágica cuando se administran por vía oral, hipocalcemia, osteonecrosis mandibular, síntomas gripales, dolor musculoesquelético, fracturas atípicas, fibrilación auricular.

Están contraindicados en la nefropatía crónica y en el embarazo. En el cuadro 2 se muestra también cómo prevenir estos efectos.

Si el paciente no tolera los bisfosdonatos o si los mismos están contraindicados, se puede considerar el tratamiento con calcitonina de salmón solo por vía parenteral.

Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira.