En la enfermedad de Crohn (EC), el empleo de inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) representó un gran paso en su tratamiento, al observarse, de acuerdo con los análisis post hoc del ensayo clínico ACCENT-1, los mejores resultados obtenidos con la combinación de infliximab cuando sus concentraciones séricas se encuentran por encima de un umbral terapéutico determinado.

Por ello, los autores decidieron realizar este ensayo para determinar si el incremento en la dosis de infliximab, basado en la monitorización farmacológica de sus niveles, junto con los síntomas y la evaluación de biomarcadores, se vincularía con mejores resultados en comparación con el control convencional en una cohorte de pacientes que no habían recibido tratamiento previo con agentes biológicos. 

Este ensayo clínico, conocido con el nombre de TAILORIX, tuvo un diseño de prueba de concepto, controlado, aleatorizado y a doble ciego, en el cual colaboraron investigadores pertenecientes al Groupe d’Etudes Thérapeutiques des Affections Inflammatoires Digestives (GETAID) junto con laboratorios patrocinantes. 

Se incluyeron pacientes adultos con EC luminal activa, con indicación de iniciar tratamiento con agentes anti-TNF según guías locales. Para la valoración de la actividad de la enfermedad se utilizó un valor en el índice de actividad de la EC (CDAI, por su sigla en inglés) superior a 220, junto con niveles de proteína C-reactiva mayor de 5 mg/l o de calprotectina fecal superior a 250 μg/g, y úlceras visibles en la ileocolonoscopia inicial.

Según el diseño del ensayo, se permitió continuar tratamiento con azatioprina, mercaptopurina o metotrexato a los pacientes que ya estaban en tratamiento con dichos fármacos; aquellos que no los recibían, comenzaron con 2 a 2.5 mg/kg/día de azatioprina, dosis que pudo disminuirse en caso de toxicidad.

Frente a intolerancia, se indicaron 25 mg semanales de metotrexato por vía subcutánea por 12 semanas, y luego 15 mg semanales por la misma vía, junto con ácido fólico. Los pacientes que también resultaron intolerantes al metotrexato iniciaron monoterapia con infliximab.

Se utilizó un esquema de reducción paulatina de la dosis de corticosteroides con el objetivo de interrumpirlos hacia la semana 14 en los pacientes tratados con estos fármacos.

Todos los participantes recibieron 5 mg/kg de infliximab por vía intravenosa, en las semanas 0, 2 y 6, y se conformaron tres grupos aleatorios, en los cuales el fármaco biológico se administró como mantenimiento cada 8 semanas desde la semana 14 y hasta la 54.

El grupo DIS1 recibió infliximab con dos incrementos como máximo (de 2.5 mg/kg cada uno), hasta emplear una dosis de 10 mg/kg; en el grupo DIS2, empleó un aumento en la dosis de 5 mg/kg en una única vez. En ambos grupos la intensificación se sustentó sobre la base de los síntomas clínicos, los biomarcadores o las concentraciones del fármaco.

En el grupo control, la dosis se incrementó a 10 mg/kg según los síntomas clínicos. 

Pudo administrase una infusión adicional de inflimixab si su concentración sérica resultaba menor de 1 μg/ml en los grupos DIS, mientras que los pacientes que conformaron el grupo control no recibieron infusiones adicionales. 

Se determinaron las puntuaciones según el CDAI, los valores de calprotectina fecal, proteína C-reactiva y las concentraciones en suero de infliximab al inicio y a las semanas 2, 4, 6, 12 y 14, y con posterioridad cada 4 semanas hasta la semana 54, y se definió como criterio principal de valoración a la remisión clínica libre de corticosteroides con un CDAI inferior a 150 en todas las visitas comprendidas entre la semana 22 y 54, junto con ausencia de úlceras en esta última semana y sin requerir cirugía por complicaciones asociadas con esta enfermedad, como fístulas u obstrucción intestinal. 

Todos los análisis se realizaron según el principio de intención de tratar. Para la comparación del criterio primario entre los grupos conformados se utilizó la prueba exacta de Fisher, y se estableció un valor de p menor o igual a 0.05 como significativo desde el punto de vista estadístico.

En 27 centros europeos, 122 pacientes fueron aleatorizados entre julio de 2012 y julio de 2014, con una mediana de edad de 29.8 años. 

El 75% tenía enfermedad inflamatoria pura y todos padecían de EC moderada a grave con CDAI comprendido entre 220 y 450 y un índice de actividad endoscópica de la EC (CDEIS por su sigla en inglés) entre 9.9 y 11. Un total de 35 pacientes interrumpieron prematuramente el ensayo antes de la semana 54, por falta de mejoría o retiro de consentimiento, como causas principales.

El criterio principal de valoración se alcanzó en el 33%, 27% y 40% de los pacientes asignados a los grupo DIS1, DIS2 y control, respectivamente (p = 0.50).

Para la semana 12, el 36%, 16% y 40% de los pacientes incluidos en los grupos DIS1, DIS2 y control ya no presentaba ulceraciones endoscópicas (p = 0.054), y para la semana 54, dichos porcentajes se incrementaron a 42%, 54% y 50%, respectivamente (p = 0.56).

La remisión endoscópica, evaluada según el CDEIS y definida según un puntaje menor de 3, se logró en el 58% de los pacientes asignados al grupo DIS1 a la semana 12 y en el 51% a la semana 54; en el 35% y 51% de los pacientes del grupo 2 en los mismos intervalos de tiempo, y en el 37.5% y 53% de aquellos incluidos en los grupos control. Las diferencias no fueron estadísticamente significativas.

La mejoría endoscópica significativa, definida como una reducción superior al 50% en el puntaje de la escala CDEIS, se observó en el 71%, 65%, y 65% en los grupos DIS1, DIS2 y control, respectivamente, en la semana 12, (p = 0.88), y en el 62%, 62% y 57.5% de los pacientes, en el mismo orden, en la semana 54 (p = 0.89).

Se observó una concentración sérica sostenida de infliximab superior a 3 μg/ml entre las semanas 12 y 54 en el 47%, 46% y 60% de los participantes pertenecientes a los grupos DIS1, DIS2 y control, en forma respectiva (p = 0.38). 

Todos los pacientes que necesitaron intensificación del tratamiento por recaída sintomática en el grupo control tenían biomarcadores elevados; asimismo, el incremento en la dosis de infliximab sobre la base de su concentración terapéutica se realizó solamente en una minoría de los participantes, agregan. 

Al final del ensayo, se efectuó la medición de anticuerpos anti-infliximab, los cuales se detectaron en el 22%, 16% y 12.5% de los sujetos en los grupos DIS1, DIS2 y control, respectivamente. 

La incidencia de eventos adversos fue similar entre los tres grupos conformados, y no detectaron toxicidad inesperada. En ocho pacientes se observó reacción a la infusión, y en cinco, se diagnosticó pancreatitis. 

Comentan los autores que en su estudio implementaron la estrategia de intensificación de la dosis basada en la práctica clínica, es decir, ante la persistencia o recurrencia de los síntomas con evidencia de inflamación activa según el resultado de los biomarcadores, y agregaron las concentraciones séricas de infliximab.

En los grupos DIS se intensificó la dosis del fármaco, aun en ausencia de sintomatología, y este es el primer trabajo en el cual la dosis de un agente biológico empleado para una enfermedad inflamatoria crónica se ajusta inmediatamente después de la terapia de inducción.

Además, añaden, utilizaron criterios de valoración muy estrictos, como la remisión sintomática en todas las evaluaciones efectuadas entre las semanas 22 y 54, con interrupción completa de corticosteroides, ausencia de fístulas, procedimientos quirúrgicos y ulceraciones nuevas en la semana 54. Estos criterios, según su opinión, representarían en teoría, el resultado ideal.

La concentración sérica seleccionada y considerada terapéutica para infliximab se basó en lo detectado en el ensayo ACCENT-1, aunque en dos estudios observacionales se ha sugerido que una concentración más elevada se relacionaría con tasas de remisión clínicas y bioquímicas más elevadas, por lo cual la concentración elegida no sería igual para todos los pacientes.

Solamente el 24% de los participantes cumplieron con el criterio principal de valoración sin intensificación de la dosis, cifra que, si bien parecería baja, es similar a la observada en el ensayo ACCENT-1, destacan. 

Consideran, asimismo, que la razón más clara para el resultado que obtuvieron en este ensayo fue la alta incidencia de intensificación de la dosis en el grupo control, ya que la dosis de infliximab podría incrementarse solamente sobre la base de los síntomas.

En los grupos DIS1 y DIS2, agregan, se evitaron 23 de 43 ajustes de dosis porque los biomarcadores no se encontraron elevados según el diseño del protocolo. 

Si bien el estudio no tuvo el suficiente poder para determinar la monitorización terapéutica de drogas, destacan la dificultad de realizar ensayos clínicos puros sobre esta modalidad cuando el aumento en la dosis de agentes biológicos es parte de la práctica clínica.
 

 SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica