Introducción: los síntomas, los efectos del placebo y el cerebro bayesiano

El modelo biomédico estándar e ideal de la percepción de los síntomas trata al cerebro en gran parte como un órgano pasivo impulsado por estímulos. Abraza la idea de que el cerebro absorbe las señales sensoriales del cuerpo y las convierte, directamente, en experiencia consciente.

En consecuencia, la biomedicina funciona bajo el supuesto de que los síntomas son las consecuencias directas de la disfunción fisiológica y la mejora es la consecuencia directa de la restauración de la función corporal.

A pesar de su éxito, el modelo biomédico no ha proporcionado una descripción adecuada de 2 fenómenos bien demostrados en medicina:

(1) La experiencia de los síntomas sin alteración fisiopatológica.

(2) La experiencia de alivio después de la administración de tratamientos con placebo.

Esta revisión tópica promueve la idea de que el "procesamiento predictivo", un enfoque bayesiano de la percepción que se está afianzando rápidamente en la neurociencia, ayuda significativamente a acomodar estos dos fenómenos.

Expande el trabajo empírico reciente de alta calidad sobre el procesamiento predictivo 1,7,19,24 y describe, más ampliamente, cómo los modelos bayesianos ofrecen una imagen completamente diferente de cómo el cerebro percibe los síntomas y el alivio.

El cerebro bayesiano

Lo que percibimos no es el mundo tal como es en realidad, sino la mejor conjetura del cerebro, refinado continuamente por la evidencia sensorial entrante

El sistema nervioso está lidiando constantemente con un flujo continuo y potencialmente abrumador de señales variables provenientes desde nuestro cuerpo y desde los sentidos. Por el bien de la adaptación, el cerebro debe convertir este juego confuso de entradas sensoriales y disparos neuronales en una percepción confiable del mundo (asignación de sentido).

El debate en la ciencia cognitiva giraba en torno a cómo exactamente el cerebro realiza esta tarea. Si bien las teorías anteriores, en línea con el modelo biomédico actual de la enfermedad, vieron a la percepción principalmente como una lectura de abajo hacia arriba de las señales sensoriales, los modelos bayesianos emergentes sugieren, en cambio, que la percepción está modulada cognitivamente (en su mayor parte inconscientemente), y podría considerarse mejor un proceso de predicción, basado en una integración de entradas sensoriales con la experiencia previa y las pautas contextuales. 9,10,15,21

La sugerencia clave es que para percibir el mundo, el cerebro sigue una teoría de probabilidad conocida como la regla de Bayes. En su forma matemática, la regla actualiza la probabilidad de una hipótesis dada ( "anterior" o pre-test), en función de algunas pruebas (datos), considerándola producto de la probabilidad actual y de la probabilidad previa de la hipótesis.21

En escalas de tiempo rápidas, el cerebro implementa la regla de Bayes al generar continuamente una cascada de arriba abajo de hipótesis codificadas neurológicamente (en su mayoría no conscientes) sobre el estado del cuerpo y el mundo.

Este flujo de hipótesis de arriba hacia abajo se encuentra con la corriente de abajo hacia arriba de entradas sensoriales que provienen de los sentidos. Cualquier desajuste entre la entrada predicha y la entrada real da como resultado un "error de predicción", lo que hace que el sistema revise sus hipótesis. La percepción de abajo hacia arriba es, por lo tanto, inseparable de la predicción de arriba hacia abajo.

Algunas de las hipótesis que explican las características más abstractas y generales del mundo están "incorporadas" por la evolución; otros son susceptibles de refinamiento progresivo a través del aprendizaje evolutivo. A lo largo de la vida útil de una persona, el sistema nervioso se involucra en la actualización continua de estos antecedentes para predecir mejor las siguientes entradas sensoriales entrantes y minimizar el error.

Para mencionar un ejemplo simplista, los troncos en un bosque que está infestado por serpientes podrían percibirse al principio como serpientes, hasta que obtengamos una vista más refinada que actualice la hipótesis.

Es importante destacar que la interacción entre las predicciones descendentes y las señales ascendentes que se encuentran en el corazón del procesamiento predictivo se modula de manera flexible por la "precisión" (o "variación inversa", en términos estadísticos) de las hipótesis y la evidencia sensorial.

El ejemplo de ver troncos como serpientes representa un caso en el que hipótesis altamente precisas conformadas por la experiencia previa (sabiendo cómo se ve una serpiente, sabiendo que las serpientes habitan en el bosque) anulan las entradas visuales imprecisas.

De hecho, el modelo de cerebro bayesiano es capaz de explicar cómo, en contextos de predicciones precisas e imputs imprecisos, las percepciones pueden desviarse del estado real del mundo.10,33 A la inversa, también aclara cómo se pueden hacer inferencias en condiciones de ambigüedad que carecen de estimaciones precisas.17,28

El modelo está respaldado por una creciente evidencia computacional y de neuroimagen, y promueve la noción de que la precisión de las predicciones descendentes podría estar "codificada" en el cerebro por neurotransmisores como la dopamina16.

Percepción de los síntomas y "síntomas médicamente inexplicables"

Sentimos dolor porque predecimos que estamos sufriendo, sobre la base de una integración de entradas sensoriales, experiencias previas y señales contextuales

La idea de que lo que percibimos no es el mundo tal como es, sino que nuestra mejor hipótesis se aplica igualmente al cuerpo2,27 y a los estados corporales subjetivos, como los síntomas médicos.

No necesariamente sentimos dolor, sugiere este marco, porque lo "percibimos" directamente desde el cuerpo periférico. Para decirlo enfáticamente, sentimos dolor porque predecimos que estamos sufriendo, sobre la base de una integración de entradas sensoriales, experiencias previas y señales contextuales.

La experiencia de los síntomas surge de la inferencia de que el cuerpo se ha desviado de las constantes fisiológicas que definen la salud.

Desde una perspectiva bayesiana, la experiencia de la salud depende del hecho de que mantenemos una hipótesis general de "condición corporal saludable" (en parte determinada por la evolución, en parte por el desarrollo) que explica un cierto rango de variaciones normales en la información somática (por ejemplo, variaciones en la frecuencia , dolores corporales, etc.)30

Mientras estas variaciones se mantengan dentro de los límites predichos por la hipótesis de la "condición corporal saludable", el cerebro los trata como "ruido" y no se percibe ningún síntoma.

Cuando, debido a una causa perturbadora como la enfermedad, la variación de los imputs somáticos es demasiado grande como para que la hipótesis general pueda predecirla con éxito y el error de predicción aumenta, el cerebro debe generar otra hipótesis que justifique la nueva evidencia.

De acuerdo con la teoría, sentimos síntomas, incluido el dolor, cuando la hipótesis con el error de predicción más bajo representa un evento somático anormal30. Este encuadre muestra, en última instancia, que la fisiopatología puede estar unida a los síntomas. La percepción se debe a que esta última está mediada por hipótesis generadas internamente acerca de las causas de los imputs, no solo determinadas por los mismos imputs.

El grado de correlación entre la fisiopatología y los síntomas variará en función de la relación de la precisión asignada a los imputs y a las hipótesis, respectivamente.

Cuando un sujeto se encuentra inesperadamente con un cierto estímulo doloroso por primera vez, la hipótesis en curso de que el sistema está sano se revisa rápidamente al encontrar evidencia sensorial inequívoca que se aleja de él.

Dado que el sistema no ha tenido una exposición previa al estímulo, las señales sensoriales tienen una mayor precisión con respecto a las hipótesis anteriores y, por lo tanto, un mayor impacto en la percepción. Es por esto que en casos de disfunción localizada y dolor agudo, encontramos una alta correlación entre la fisiopatología y la percepción de los síntomas.

Sin embargo, para muchos síntomas crónicos subjetivos, que a menudo involucran a la sensibilización central, somatización, amplificación nociceptiva aberrante o información ambigua, que cambia con frecuencia, el proceso puede revertirse.

Aquí, la percepción de los síntomas cambia en la dirección de las hipótesis generadas por el cerebro, que explican la baja correlación que encontramos entre la fisiopatología objetiva y la experiencia subjetiva en varias de estas afecciones crónicas.13

Desde una perspectiva bayesiana, el dolor crónico refleja la alta precisión que se coloca en las hipótesis con respecto a la evidencia sensorial.

Variaciones leves e inofensivas en los imputs interoceptivos en en ciertos contextos (que en individuos sanos serían tratados como “ruido”) incitan al cerebro a inferir erróneamente el dolor como la causa de estos insumos, 20 y a sentir el dolor en consecuencia.

Ansiedad, miedo, percepción de amenazas y catastrofismo emocional, los estados que a menudo acompañan este trastorno tienen el efecto de empeorar los síntomas al mantener la (hiper) vigilancia frente al dolor predicho.34

Además, en el contexto del dolor crónico, el cerebro no solo percibe pasivamente el dolor, sino que también puede desempeñar un papel en su propia intensificación.

Esto es así porque bajo el marco de procesamiento predictivo, otra forma de minimizar el error de predicción reside en la generación de acción corporal. Si, en el contexto de la percepción, el cerebro revisa sus predicciones para que coincidan con la entrada, en acción, minimiza el error de predicción modificando las entradas para que puedan ajustarse a la predicción.6,10

El cerebro continúa realizando su tarea bayesiana ordinaria de minimizar el error de predicción para adaptar las entradas a las predicciones, incluso en detrimento del bienestar subjetivo

En una condición de dolor crónico, el cerebro puede iniciar inconscientemente sensaciones viscerales (p. ej., tensión estomacal) que coincidan con la hipótesis de dolor. En todo esto, vemos que el cerebro, en un contexto de desequilibrio de precisión, continúa realizando su tarea bayesiana ordinaria de minimizar el error de predicción para adaptar las entradas a las predicciones, incluso en detrimento del bienestar subjetivo.20

Los llamados "efectos nocebo", en los que los síntomas negativos atribuidos a la medicación surgen independientemente de la actividad biológica, se encuentran dentro del mismo conjunto de procesos3,11,29

El enfoque va hacia la superación de la distinción artificial pero generalizada entre los síntomas "explicados" y "inexplicables" en biomedicina (o entre enfermedades "reales" e "imaginarias")

Alivio de los síntomas y efecto placebo

Una historia muy similar, si se invierte, se aplica al alivio de los síntomas. Desde una perspectiva bayesiana, la experiencia de recuperación no es la consecuencia directa de la restauración de la función corporal, pero es en sí misma el proceso de inferir que ciertos cambios interoceptivos son signos de que se está produciendo esta mejora.

La hipótesis en curso de que estamos enfermos debe ser revisada en la evidencia de la reunión que el cuerpo está volviendo a una "condición corporal saludable". Sin embargo, esta revisión de hipótesis suele ser más lenta o difícil si la persona no recibe ninguna indicación externa de que la mejora está en marcha.

Sin recibir esta información, el cerebro podría explicar la variación en la información interoceptiva que sigue a una intervención médica efectiva como mero "ruido" y se adhiere a una hipótesis de dolor continuo.

Los esayos en modelos experimentales agudos llevados a cabo dentro del paradigma abierto-oculto en estudios con placebo lo muestran muy claramente, ya que demuestran que los pacientesa los que se les administran medicamentos para aliviar los síntomas (p. ej., analgésicos, ansiolíticos) de forma encubierta, tienden a experimentar un alivio mucho menor que los pacientes que reciben tratamiento a plena vista.4,5

Simultáneamente, bajo predicciones precisas de salud entrante, el cerebro también puede llegar a aliviar los síntomas a través de procesos de inferencia activa.

En resumen, el cerebro puede iniciar sensaciones viscerales saludables (por ejemplo, relajar los músculos del estómago) que se ajustan a la hipótesis de que uno está volviendo a una "condición corporal saludable", todo esto con el propósito de cumplir la predicción y minimizando el error.

Muchos elementos del contexto terapéutico pueden desempeñar un papel en la mejora de las predicciones de bienestar, especialmente en situaciones crónicas.

Los experimentos han demostrado que las sugerencias verbales de atención y apoyo comunicadas por un médico de confianza son fundamentales para obtener los efectos del placebo, 25 como lo es el valor percibido del tratamiento en sí. Por ejemplo, los tratamientos inertes presentados como costosos para los pacientes tienden a ser más efectivos que los tratamientos que los pacientes saben que son menos costosos.14,23

Aprendizaje social: observar de primera mano los efectos de un tratamiento en otros, también contribuye en gran medida a la formación de placebo respuestas.12 Es importante destacar que la evidencia reciente sugiere que las características del ritual terapéutico pueden ser efectivas incluso cuando se las capta subliminalmente.22

Esta evidencia es totalmente compatible con el hallazgo de que los pacientes pueden recibir beneficios en un paradigma de "placebo abierto", en el que se les dice honestamente que están recibiendo un placebo. 8,24,26

Desde una perspectiva de procesamiento predictivo, parte de esto la respuesta probablemente se desencadena debido a predicciones inconscientes provocadas por el supuesto incorporado de la toma de medicamentos21 y por estar en un entorno clínico asociado con la eficacia.

La respuesta también puede estar relacionada con inferencias bajo ambigüedad. Dos mensajes contradictorios integrados en placebos de etiqueta abierta: “esta píldora de placebo inerte puede ayudar; esta píldora placebo no puede funcionar ": puede crear una mayor disonancia neurológica, cognitiva y corporal que conduce a inferencias no conscientes que perturban la sensibilización central.24

Obviamente, las predicciones positivas de alivio a menudo son insuficientes para llevar a una recuperación total o incluso parcial. El procesamiento predictivo explica la razón por la cual, en presencia de fisiopatología fuerte, los efectos del placebo tienden a ser difíciles de obtener.

Si una predicción altamente ponderada de alivio inminente se encuentra con una fuerte evidencia sensorial de lo contrario, el cerebro eventualmente inferirá que el cuerpo todavía tiene dolor.

De hecho, los rituales terapéuticos solos tienden a no funcionar en condiciones fisiológicas que están fuera del alcance del sistema nervioso, y en su mayoría son efectivos en los síntomas de autoevaluación que no están acoplados a la fisiopatología.31

Fundamentalmente, el enfoque de procesamiento predictivo muestra que el ritual terapéutico y los ingredientes activos de la intervención, aunque a través de diferentes rutas, actúan sobre el mismo proceso inferencial por el cual experimentamos alivio de los síntomas.

1. El primero refuerza las predicciones de salud inminente al ofrecer evidencia externa de que se está produciendo una recuperación (a través del drama ritual, verbal interacción, etc.).
    
2. El segundo refuerza las predicciones de salud inminente al eliminar la fuente de entradas nociceptivas o, en el caso de los medicamentos que alivian los síntomas, al estimular los neurotransmisores que codifican la precisión de las predicciones de arriba hacia abajo.7

Dado que, cualquiera que sea la ruta, subyace el mismo proceso inferencial básico en el corazón del alivio de los síntomas, el marco explica por qué la curación que está relacionada principalmente con una intervención médica (el llamado "efecto de tratamiento") y la sanación que está relacionada con el ritual terapéutico (el llamado "efecto placebo") parecen ser igualmente reales desde el punto de vista del paciente.

Conclusiones