Introducción

La espondilitis anquilosante (EA) es una enfermedad infla­matoria crónica de la columna vertebral que provoca dolor local, de mayor intensidad a la noche y al despertar. Este dolor interfiere con la calidad de vida y el bienestar psicoló­gico del individuo.

Los antiinflamatorios no esteroides (AINE) son recomen­dados como tratamiento de primera línea para esta afec­ción, por diversas asociaciones internacionales. Más recien­temente se han incorporado terapias biológicas, con resul­tados beneficiosos para la carga inflamatoria y la función. A pesar de estos desarrollos, los AINE tienen beneficios que los mantienen como los fármacos de elección.

Una revisión sistemática reciente ha documentado que los AINE y los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) son eficaces en el abordaje del dolor vertebral, el dolor de las articulaciones periféricas y la mejora de la función.

Además, la inhibición de la COX disminuye la síntesis de prostaglandina E2, la cual promueve la actividad de osteoclastos y estimula la actividad de los osteoblastos, lo que podría generar una forma­ción ósea patológica. Estudios previos indicaron que los AINE en general y los inhibidores selectivos de la COX-2 retrasarían la progresión radiológica de la EA.

El etoricoxib es un inhibidor selectivo de la COX-2 que, en estudios de un año de duración en pacientes con EA, administrado en dosis diarias de 90 mg y 120 mg, demostró ser superior al placebo y al naproxeno (500 mg dos veces por día). La dosis de 90 mg diarios de etoricoxib se considera óptima para el tratamiento de la EA.

Este estudio fue diseñado con el objetivo de evaluar la efica­cia relacionada con la dosis, así como la seguridad y la tolerabi­lidad de dosis diarias de 60 mg y 90 mg de etoricoxib, respecto de 1000 mg diarios de naproxeno durante 6 semanas, en pa­cientes con EA. Además, buscó evaluar el beneficio potencial de aumentar la dosis de etoricoxib a 90 mg en pacientes que recibieron una dosis de 60 mg y no tuvieron una respuesta adecuada.

Metodología

Este estudio, de carácter multicéntrico, de dos etapas, con comparador activo, efectuado en 187 centros en todo el mundo, fue llevado a cabo entre septiembre de 2010 y no­viembre de 2014. Se incorporaron individuos con diagnósti­co de EA confirmado y antecedentes de respuesta positiva a AINE por al menos 30 días previos a la incorporación.

La fase 1 fue un período de 6 semanas en el que se com­pararon entre sí las eficacias de la administración diaria de 60 mg de etoricoxib, 90 mg de etoricoxib y 1000 mg de naproxeno. La segunda fase tuvo 20 semanas de duración y evaluó a los pacientes que permanecieron en los tratamien­tos anteriores y a aquellos que tuvieron que aumentar la dosis de etoricoxib.

Estos individuos fueron aleatorizados a una de cuatro secuencias de tratamiento en las fases I y II (en una proporción 4:9:9:4): 1) naproxeno 1000 mg/naproxeno 1000 mg; 2) etoricoxib 60 mg/etoricoxib 60 mg; 3) etorico­xib 60 mg/etoricoxib 90 mg; 4) etoricoxib 90 mg/etoricoxib 90 mg.

Los individuos fueron evaluados con la escala visual analógica (EVA) de intensidad de dolor vertebral (SPI, por su sigla en inglés) del Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI).

El criterio principal de valoración del estudio fue el cambio promedio ponderado en el tiempo en el puntaje SPI (EVA de 100 mm), respecto del puntaje inicial.

Los criterios secundarios de valoración fueron el cambio ponderado en el tiempo entre los tratamientos de etoricoxib, el cambio promedio desde la semana 6 hasta las semanas 10 o 12 entre los sujetos que no respondieron al etoricoxib en dosis de 60 mg (respuesta en el SPI < 50%), y el cambio ponderado en el tiempo de la respuesta del paciente, de acuerdo con el cuestionario Patient Global Assessment of Response to Therapy (PGART) a la sema­na 6. Se evaluó también la seguridad y tolerabilidad mediante exámenes clínicos y bioquímicos, y se informaron los eventos adversos.

Resultados

Se incorporaron 1015 individuos (19 a 82 años, 70.9% va­rones), de los cuales 702 recibieron etoricoxib 60 mg, 156 reci­bieron etoricoxib 90 mg y 157 recibieron naproxeno 1000 mg durante la fase 1. Un total de 919 sujetos (91%) completaron esta etapa; las causas de abandono del protocolo fueron la apa­rición de eventos adversos y la falta de eficacia.

En la fase 2, 314 pacientes continuaron el tratamiento con etoricoxib 60 mg, 145 continuaron con etoricoxib 90 mg, 142 siguieron tratados con naproxeno 1000 mg y 318 cambiaron de etoricoxib 60 mg a la dosis de 90 mg. El 91% de los pacientes completó la fase 2 del estudio.

Para el objetivo principal de eficacia, los cambios promedio ponderados en el tiempo del puntaje SPI, desde el inicio del estudio hasta la semana 6, fueron similares para todos los tratamientos.

Al comparar etoricoxib 60 mg contra naproxeno y etoricoxib 90 mg contra naproxeno, el límite superior del intervalo de confianza del 95% (IC 95%) fue menor que el margen de no inferioridad de 8 mm especificado previamente, por lo que los tratamientos con etoricoxib no fueron inferiores, pero tampoco superiores al naproxeno.

Al comparar los regímenes con etoricoxib entre sí se encontró que el cambio promedio ponderado en el tiempo del puntaje SPI fue numéricamente superior para la dosis de 90 mg, en comparación con la dosis de 60 mg a las 6 semanas de la fase 1, aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p = 0.396).

Además, la diferencia observada de 1.58 mm con la dosis de 90 mg, respecto de la de 60 mg, fue menor que el umbral especificado de antemano de 6 mm. La respuesta evaluada mediante la escala PGART fue similar entre ambos tratamientos de etoricoxib y el naproxeno durante la fase 1.

Con respecto a la evaluación de los pacientes que no respondieron en la fase 1 y la eficacia en la fase 2, los pacientes que recibieron dosis de 60 mg de etoricoxib no tuvieron una mejora significativa, mientras que los que recibieron etoricoxib 90 mg en la fase 2 tuvieron un cambio promedio significativamente superior a las semanas 10 a 12, en comparación con los individuos que continuaron el régimen de 60 mg (p = 0.112, con alfa crítico igual a p = 0.2). Sin embargo, esta mejora fue menor que el umbral de 6 mm (2.7 mm de diferencia).

El cambio promedio entre las semanas 6 y 10 a 12, evaluado con la escala PGART, fue similar entre el grupo de respondedores inadecuados que recibieron 60 mg de etoricoxib y los respondedores inadecuados que cambiaron a 90 mg de etoricoxib.

Respecto de la eficacia y la tolerabilidad, el 30% de los pacientes en la fase 1 experimentaron un evento adverso; los más comunes fueron dolor abdominal, cefalea e hipertensión arterial.

En la fase 2, el 31% de los pacientes tuvo eventos adversos, los más frecuentes de los cuales fueron nasofaringitis y cefalea. No hubo diferencias significativas entre los grupos para eventos cardíacos relacionados con hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca congestiva, edema pulmonar o insuficiencia cardíaca.

Dos pacientes presentaron 3 eventos gastrointestinales, uno tratado con etoricoxib 60 mg durante todo el trata-miento y uno (2 eventos) tratado con etoricoxib 60 mg y luego con la dosis de 90 mg. Ambos eventos fueron sangrados del tracto gastrointestinal superior.

Además, 7 pacientes tuvieron 8 eventos cardiovasculares trombóticos, y todos ellos habían recibido etoricoxib.

Discusión

En este estudio, ambas dosis de etoricoxib no fueron inferiores a la dosis diaria de 1000 mg de naproxeno en el objetivo principal del cambio promedio ponderado en el tiempo en el puntaje SPI, en comparación con el puntaje inicial.

El análisis del objetivo secundario de comparación entre el etoricoxib 90 mg y el etoricoxib 60 mg en el cambio promedio ponderado en el tiempo en el puntaje SPI, no encontró una diferencia en el efecto.

Entre los pacientes que no tuvieron una respuesta adecuada a la dosis de 60 mg durante la fase 1 del estudio, los que recibieron la dosis de 90 mg de etoricoxib tuvieron una mejora de 3 mm en el puntaje SPI entre las semanas 6 y 10 a 12, en comparación con los pacientes que continuaron con la dosis de 60 mg. Si bien este resultado fue estadísticamente significativo, los puntajes de PGART no lo acompañaron.

En general, los resultados demostraron que la dosis de 60 mg diarios de etoricoxib es clínicamente relevante para individuos con EA, con una eficacia similar a la dosis de 90 mg. Esto tendría un beneficio sobre la incidencia de eventos adversos e interrupciones del tratamiento.

Estudios previos han informado una incidencia menor de enfermedad cardíaca congestiva e interrupciones debido a edema con la dosis de 60 mg diarios, en comparación con la dosis de 90 mg diarios. Esto es relevante debido a que el riesgo cardiovascular suele ser elevado en pacientes con EA.

SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica