Introducción
Existen dos formas de bilirrubina; la bilirrubina indirecta (BI) se convierte a bilirrubina directa (BD) en las células hepáticas y se elimina por la bilis. La bilirrubina ejerce efectos antioxidantes, antiinflamatorios y antitrombóticos.
En un amplio estudio prospectivo realizado en la población general se comprobó una asociación inversa entre la bilirrubina total (BT) y el riesgo de enfermedad cardiovascular.
Asimismo, en diversos ensayos, los niveles bajos de BT se asociaron con compromiso de la reserva de flujo coronario en sujetos sanos, con la carga de placa de ateroma en arterias carótidas en pacientes con dislipidemia familiar y con evolución desfavorable en los sujetos sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP).
Por el contrario, en otras investigaciones, la concentración alta de bilirrubina fue un factor predictivo de riesgo de mortalidad intrahospitalaria en pacientes con síndromes coronarios agudos (SCA); sin embargo, hasta la fecha, la vinculación entre la concentración de BD y BI y los SCA no se conoce con precisión.
El objetivo de la presente investigación fue determinar la relación entre la bilirrubina (BT, BD y BI) y la evolución clínica a largo plazo en pacientes con SCA.
Pacientes y métodos
El análisis retrospectivo se realizó en 533 enfermos consecutivos internados por SCA entre 2013 y 2014. Los SCA abarcaron la angina de pecho inestable, el infarto agudo de miocardio (IAM) sin elevación del segmento ST (IAMSEST) y el IAM con elevación del segmento ST (IAMEST). Se tuvieron en cuenta las características demográficas y clínicas y los tratamientos utilizados por los pacientes.
En el momento de la internación se determinaron la presión arterial, y el peso y la talla para el cálculo del índice de masa corporal (IMC); se tomaron muestras de sangre para la valoración de los niveles séricos de bilirrubina, colesterol total, triglicéridos, colesterol asociado a lipoproteínas de alta y baja densidad (HDLc y LDLc, respectivamente), fragmento N-terminal del propéptido natriurético cerebral (NT-proBNP por su sigla en inglés), proteína C reactiva ultrasensible (PCR-us), creatinina, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST).
Durante la internación también se determinó la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI). Los eventos adversos cardiovasculares mayores (ECVM) fueron la mortalidad por motivos cardiovasculares (IAM o insuficiencia cardíaca [IC]), la necesidad de revascularización (ICP o derivación coronaria con injerto) y la aparición de IC aguda durante el seguimiento.
Las variables paramétricas se compararon con análisis de varianza o pruebas de Kruskal-Wallis; las asociaciones entre los niveles de bilirrubina y los factores de riesgo cardiovascular se determinaron con coeficientes de Spearman.
Se graficaron curvas de Kaplan-Meier en función de la concentración de bilirrubina; la supervivencia libre de eventos se analizó con pruebas de orden logarítmico o de Wilcoxon. Mediante modelos proporcionales de Cox y curvas ROC se identificaron las variables predictivas independientes de eventos cardiovasculares. Los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos.
Resultados
Los 533 pacientes se clasificaron en terciles según la concentración sérica de bilirrubina. Los pacientes con niveles de BD ≥ 4.6 µmol/l (tercil más alto) integraron el grupo de BD elevada, en tanto que los sujetos con valores de ≥ 3.2 µmol/l y < 4.6 µmol/l formaron los grupos con niveles intermedios y bajos de BD, respectivamente.
Los enfermos con los niveles más altos de BT, BD y BI tuvieron concentración más alta de ALT, AST y creatinina. La concentración de BT, BD y BI fue más alta en los hombres.
Llamativamente, los niveles séricos de colesterol total, triglicéridos y LDLc fueron significativamente más bajos en los pacientes con BD más alta.
El grupo con valores intermedios de BD presentó los niveles más bajos de HDLc. Asimismo, los pacientes con BD más alta presentaron FEVI más baja.
Los niveles plasmáticos de BD se correlacionaron de manera inversa con la FEVI, luego del ajuste por la edad, el sexo y el IMC; en cambio, no se vincularon con la PCR-us y la presión arterial sistólica y diastólica.
La concentración de PCR-us se asoció, de manera positiva, con la BT. Asimismo, la correlación entre los niveles de BI y PCR-us estuvo en el límite de la significación estadística.
Luego de una mediana de seguimiento de 2.4 años, 9 pacientes fallecieron por causas cardiovasculares, 17 pacientes debieron ser sometidos a procedimientos de revascularización coronaria y 23 enfermos presentaron IC aguda.
Las curvas de Kaplan-Meier indicaron que los niveles más altos de BD se asociaron, de manera significativa, con los ECVM (p = 0.023, en la prueba de orden logarítmico; p = 0.039 en la prueba de Wilcoxon). En cambio, la concentración de BT y BI no se asoció con la aparición de ECVM.
En los modelos proporcionales de Cox de variables únicas, la BT y la BD se asociaron significativamente y de manera directa con el riesgo de ECVM; la asociación se mantuvo a pesar del ajuste según la edad, el sexo, la FEVI, el IMC, la presencia de diabetes o hipertensión arterial y los niveles de ALT y AST. Por el contrario, la concentración de BI no se asoció con el riesgo de ECVM.
El área bajo la curva ROC para la BD fue de 0.593 (p = 0.019), mientras que no se observaron asociaciones entre los niveles de BT y BI y los eventos clínicos a largo plazo.
Análisis de la curva de Kaplan-Meier sobre las correlaciones de la DB sérica con los principales eventos cardíacos adversos en pacientes con SCA.
Discusión
Los hallazgos del presente estudio indican que los niveles séricos de BD y BT, no así de BI, se asocian con riesgo más alto de ECVM en los pacientes con SCA, después de considerar los factores tradicionales de riesgo cardiovascular.
La bilirrubina es el producto final del catabolismo del grupo hemo. La hemo-oxigenasa (HO) induce la formación de biliverdina, hierro ferroso y monóxido de carbono; luego, la biliverdina es degradada a BI (no conjugada) por acción de la biliverdina reductasa.
La BI se une a la albúmina y en el hígado es transformada en bilirrubina directa (conjugada) por acción de la uridinadifosfato (UDP) glucuroniltransferasa. La BD es luego excretada por la bilis. En los últimos años se comprobó que la bilirrubina no es mero producto de desecho, ya que se asocia con importantes funciones protectoras.
Sin embargo, los resultados de los estudios clínicos y epidemiológicos mostraron resultados opuestos en términos de la protección cardiovascular conferida por la bilirrubina.
En un estudio, el puntaje SYNTAX, un factor predictivo de ECVM en pacientes con enfermedad coronaria, se asoció positivamente con la BT en los sujetos con IAMEST y con IAMSEST.
Por su parte, en dos investigaciones, los niveles altos de BT se asociaron con falta de reperfusión en el contexto de la ICP, como también con mayor riesgo intrahospitalario de ECVM en pacientes con IAMEST. Sin embargo, en otro ensayo, se observó una correlación negativa entre los niveles de BT y la evolución a largo plazo de los pacientes sometidos a ICP.
En el presente estudio, los niveles altos de BT y de BD se asociaron directamente con la incidencia de ECVM a largo plazo, en sujetos de la China con SCA. Las diferencias entre los trabajos podrían atribuirse, al menos en parte, a los distintos criterios de valoración y diseños metodológicos aplicados, como también a la etnia de los participantes.
| Se demostró el papel de la BD en la evolución a largo plazo, tanto en las curvas de Kaplan-Meier como en las curvas ROC. El papel pronóstico de la BD fue superior al de la BI y el de la BT. Los niveles de BD también se asociaron, de manera inversa, con la FEVI. |
En un estudio previo realizado en sujetos de la China, la concentración de BD se vinculó directamente con mayor incidencia de enfermedad coronaria. En otras dos investigaciones, los niveles de BD predijeron episodios agudos en enfermos con IC compensada o hipertensión arterial pulmonar idiopática.
La información en conjunto sugiere, por lo tanto, que es muy importante distinguir entre la BD y la BI, ya que la primera podría ser un factor de riesgo de enfermedad cardiopulmonar, por mecanismos que todavía no se conocen.
De hecho, en diversos estudios experimentales, la bilirrubina confirió protección contra la enfermedad cardiovascular; las diferencias entre los estudios de investigación básica y los ensayos epidemiológicos probablemente tengan que ver con la producción de la bilirrubina. La HO (con isoformas 1 y 2) es una enzima limitante en este proceso.
La expresión de HO-1 aumenta en presencia de diversos elementos indicadores de estrés, como los lipopolisacáridos, las citoquinas, los factores de crecimiento y la hipoxia. Se ha visto que luego del IAM, los niveles séricos de HO-1 aumentan.
En el presente trabajo, la concentración de BD y BT se asoció con la de la PCR-us, un marcador de la activación de la cascada inflamatoria, en las lesiones coronarias y en la circulación sistémica.
El diseño observacional del estudio, su realización en un único centro, la participación exclusiva de sujetos chinos y la ausencia de valores de bilirrubina durante el seguimiento fueron desventajas importantes de la investigación.
| En conclusión, por primera vez el presente estudio indica que la concentración alta de BT y BD, no así de BI, se asocia con riesgo más alto de ECVM en los pacientes con SCA. |
SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica