La obesidad está en aumento en todo el mundo [1,2] y, en consecuencia, también lo están las enfermedades comórbidas asociadas con la obesidad, tales como la diabetes mellitus tipo 2 [3].

La cirugía de bypass gástrico en Y de Roux (BGYR) tiene efectos bien documentados sobre la diabetes tipo 2, con tasas de remisión inicial entre el 38% y el 75% después de la cirugía [4-9], dependiendo principalmente del criterio utilizado para definir la remisión.

Algunos de esos pacientes recaerán más tarde [5,8]. Otros estudios presentan una reducción en el uso de medicación para la diabetes después del BGYR, cuando se los compara con un grupo control de obesos [10,11]. No obstante, muchos estudios previos están basados en datos provenientes de centros de excelencia, o investigan procedimientos quirúrgicos que ya no se usan.

En años recientes, varios ensayos randomizados han mostrado que la cirugía bariátrica es más efectiva que el tratamiento farmacológico de la diabetes de tipo 2 [8,9,12,13], incluso en pacientes con obesidad moderada [14]. Las tasas de remisión en esos estudios oscilan entre el 38% y el 75%, con un tiempo de seguimiento alejado de hasta 5 años.

En una revisión de la bibliografía en relación con los efectos de la cirugía bariátrica sobre la diabetes de tipo 2, se reportaron tasas de remisión del 66,7%, 2 años después de la cirugía, pero se hallaron pérdidas considerables durante el seguimiento en la mayoría de los estudios revisados [6].

El estudio Swedish Obese Subjets (SOS) encontró que después de 15 años de seguimiento, sólo el 30,4% de los participantes estaban en remisión, comparado con el 72,3% a los 2 años después de la cirugía [15]. Sin embargo, el estudio SOS está basado principalmente en el bandeo gástrico y en la gastroplastia vertical con banda, procedimientos que ya no se utilizan más.

También hay estudios que sugieren que la cirugía bariátrica previene el desarrollo de la diabetes de tipo 2. El seguimiento de 15 años del estudio SOS reportó una reducción del 76% en la incidencia de diabetes tipo 2, en pacientes sin diabetes al momento de la cirugía [16].

Un estudio de cohorte emparejado, basado en población del Reino Unido, demostró una incidencia más baja de diabetes tipo 2 después de la cirugía (4,3%) que en los obesos de control (16,2%), durante un período de seguimiento de 7 años [17],  y un estudio más reciente demuestra tasas aún más bajas de diabetes nueva, con una incidencia de 0,4% durante un seguimiento con una mediana de 9 años [18].

El estudio SOS halló que ese efecto protector de la cirugía bariátrica sobre la diabetes no se correlacionó con el índice de masa corporal (IMC). No obstante, los pacientes con glucosa en ayunas alterada al momento de la cirugía, tuvieron un efecto protector mayor que los pacientes con normoglucemia (número necesario para tratar 1,3 y 7, respectivamente) [19], y un reporte reciente del estudio SOS mostró que la enfermedad microvascular a largo plazo puede estar reducida en pacientes después de la cirugía, especialmente en aquellos con prediabetes [20].

El objetivo de este estudio fue evaluar el impacto del BGYR sobre el tratamiento farmacológico de la diabetes tipo 2. Usando los datos del registro nacional sueco con cerca de un 100% de seguimiento, se estudió la remisión y recurrencia durante un período de seguimiento de 7 años.

Se evaluó también el efecto protector del BGYR sobre el tratamiento farmacológico de la diabetes tipo 2, entre pacientes sin ese tratamiento al inicio del estudio versus comparadores apareados de la población general.

Este estudio se realizó utilizando un enlace de registro basado en el Scandinavian Obesity Surgery Registry (SOReg) [21], vinculado con los registros nacionales de salud, utilizando el número único de identificación personal asignado a cada residente sueco. Los comparadores de la población general se muestrearon y se emparejaron con los pacientes de cirugía bariátrica.

> Población del estudio e intervención

Se recuperaron del SOReg 29.432 adultos con un IMC ≥ 30 kg/m², que fueron sometidos a un BGYR primario, en algún momento entre 2007 y 2012. Se ha estimado que el SOReg cubre el 98,5% de todos los procedimientos bariátricos en Suecia, incluyendo datos de 40 unidades quirúrgicas. Durante el período del estudio, el 97% de todos los procedimientos bariátricos fueron BGYR. Los datos son almacenados electrónicamente y registrados como parte de la práctica clínica.

> Otros registros

El Swedish Prescribed Drug Register nacional fue establecido en 2005 e incluye todos los medicamentos recetados dispensados, clasificados de acuerdo con el sistema de clasificación de la World Health Organization Anatomical Therapeutic Chemical. Este registro es actualizado mensualmente.

El National Patient Register es un registro nacional al que todos los hospitales están obligados a reportarle, y que contiene datos de atención hospitalaria de internación y ambulatoria. El componente de internados del registro alcanzó cobertura nacional en 1987, y abarca cerca del 100% de todas las admisiones hospitalarias en el sistema de salud pública.

El componente ambulatorio fue comenzado en 2001, e inicialmente cubrió cerca del 75% de las visitas ambulatorias para atención especializada de la salud, y en la actualidad cubre cerca del 96%.

El Total Population Register brinda datos sobre emigración/inmigración, casamiento/divorcio, fecha de nacimiento/muerte, para cada individuo en Suecia [22]. Es un registro completo y se actualiza continuamente por parte de Statistics Sweden. Los datos sobre el nivel de educación fueron recuperados del Education Register, también mantenido por Statistics Sweden.

> Criterios de inclusión y exclusión

No hubo criterios de elegibilidad nacionales obligatorios para la cirugía bariátrica durante el período de estudio, aunque la mayoría de los condados en Suecia usaron el IMC ≥ 35 kg/m², con o sin comorbilidad relacionada con la obesidad. Los adultos ≥ 18 años de edad, con un IMC ≥ 30 kg/m², fueron incluidos.

Los pacientes sin un registro preoperatorio de hemoglobina glicosilada (HbA1c; n = 5592; 19,0%), así como los pacientes con una internación o una visita ambulatoria incluyendo diabetes mellitus tipo 1 (International Classification of Diseases, versión 10: E:10; sin un diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 [ICD10: E11]), en el National Patient Register, fueron excluidos.

> Cohortes

Los pacientes fueron divididos en 2 cohortes, una para estudiar la remisión del tratamiento farmacológico de  la diabetes, en pacientes con diabetes tipo 2 (referida como la cohorte de remisión), y una segunda cohorte para estudiar la incidencia del tratamiento farmacológico de la diabetes después de la cirugía, en pacientes sin tratamiento médico de la diabetes antes de la cirugía (referida como la cohorte de incidencia).

• Cohorte de remisión

La cohorte de remisión consistió en todos los pacientes con prescripción de, al menos, 1 medicamento para la diabetes el año previo a la cirugía (n = 3629). La cohorte de remisión fue dividida en 2 subgrupos, basado en la duración del tratamiento farmacológico de la diabetes (< 2 y ≥ 2 años).

• Cohorte de incidencia

La cohorte de incidencia consistió en todos los pacientes sin ningún signo de diabetes en la línea de base, más específicamente los pacientes sin tratamiento farmacológico preoperatorio de la diabetes, sin diagnóstico preoperatorio de diabetes, con HbA1c < 6,5% (48 mmol/mol) antes de la cirugía (n = 18.418).

Los pacientes en esta cohorte fueron categorizados de acuerdo a las guías de la American Diabetes Association [23], en pacientes con euglucemia (HbA1c < 5,7% [39 mmol/mol]) y prediabetes (HbA1c 5,7 a < 6,5% [39 a 48 mmol/mol]), basado en el nivel de HbA1 antes de la cirugía.

> Comparadores emparejados de la población general

Para cada paciente que tuvo cirugía bariátrica, se emparejaron hasta 10 comparadores de la población general, por año de nacimiento, año calendario (se requirió que los comparadores estuvieron vivos el año de la cirugía para el emparejamiento del caso quirúrgico), sexo, y lugar de residencia. El IMC y el estatus glucémico no estuvieron disponibles para los comparadores de la población general.

> Covariables

Edad, sexo y nivel educacional fueron recuperados del Total Population Register [22], y del Education Register en las Statistics Sweden. El IMC y la HbA1c basales fueron recuperados del SOReg para los pacientes con cirugía bariátrica, mientras que esos datos no estuvieron disponibles para los comparadores emparejados de la población general.

Los fármacos prescriptos dispensados fueron recuperados del Prescribed Drug Register y las visitas hospitalarias del National Patient Register, tanto para los pacientes quirúrgicos como para los comparadores de la población general.

> Resultados y seguimiento

En la cohorte de remisión con tratamiento farmacológico basal de la diabetes tipo 2, el resultado fue la remisión del tratamiento farmacológico de la diabetes, definido como la no prescripción de fármacos para la diabetes por todo 1 año. En la cohorte de incidencia sin tratamiento farmacológico de la diabetes antes de la cirugía, el resultado fue el incidente de uso de tratamiento farmacológico de la diabetes tipo 2 después de la cirugía.

Los datos sobre los fármacos prescriptos fueron recuperados del Prescribed Drug Register hasta septiembre de 2015. Los participantes fueron seguidos desde la fecha de la cirugía (o la fecha de emparejamiento para los comparadores de la población general), hasta la emigración, muerte o finalización del seguimiento alejado, lo que ocurriera primero.

Las fechas de emigración y muerte fueron recuperadas del Total Population Register, respectivamente. Durante el seguimiento, emigraron 124 pacientes de la cohorte quirúrgica y 2650 participantes de la población general, completándose el seguimiento basado en el registro en el 99,4% (21.923/22.047) para la cohorte quirúrgica, y en el 98,5% (172.488/175.138) entre los comparadores.

> Análisis estadístico

Para los pacientes en lo cohorte de remisión, la proporción anual de tratamiento médico de la diabetes fue calculada hasta por 5 años preoperatoriamente y hasta por 7 años postoperatoriamente.

Para los pacientes en la cohorte de incidencia, la prevalencia del tratamiento médico para la diabetes para cada intervalo de 1 año, desde la fecha de la operación hasta 7 años después de la cirugía, fue calculada para el grupo quirúrgico total, así como para los subgrupos con euglucemia y prediabetes.

Par la cohorte de incidencia, el incidente de uso de tratamiento farmacológico para la diabetes fue analizado también utilizando análisis de sobrevida. Las tasas ajustadas de riesgo fueron estimadas usando regresión condicional de Cox (condicionada al conjunto correspondiente con cada conjunto que contiene 1 paciente de cirugía y hasta 10 comparadores de la población general). Se estimaron los intervalos robustos de confianza y la suposición de riesgo proporcional fue evaluada por tiempo de interacción y tratamiento.

Los análisis estadísticos fueron realizados usando los programas SAS (versión 9.4; SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) y Stata (Stata Statistical Software: Release 14, College Station, TX, StataCorp LP).

> Características basales

• Cohorte de remisión

Se incluyó un total de 3629 pacientes con tratamiento farmacológico de la diabetes tipo 2 en el año previo a la cirugía en el análisis (edad media: 49 años; 60,7% mujeres; IMC medio preoperatorio: 42,2). Los pacientes en la cohorte de remisión con una duración mayor de la diabetes (≥ 2 años) fueron en promedio más añosos, tuvieron valores basales de HbA1c más altos, y su IMC fue más bajo, que los pacientes con una duración más corta de la diabetes (< 2 años).

Los pacientes con una duración más prolongada de la diabetes tratada farmacológicamente, tuvieron una probabilidad mayor de ser tratados farmacológicamente con medicación antihipertensiva y para la disminución de los lípidos, que aquellos con una duración más corta del tratamiento farmacológico de la diabetes.

• Cohorte de incidencia

Un total de 18.418 pacientes sin diagnóstico previo de diabetes, HbA1c basal < 6,5%, y sin antecedentes de tratamiento farmacológico para diabetes tipo 2, fueron incluidos para el análisis (edad media: 39 años; 78,8% mujeres; IMC medio preoperatorio: 42,7) .

Comparados con la población general, los pacientes con BGYR tenían un nivel de educación más bajo, mientras que la proporción de casados fue similar. En términos de salud física, los pacientes con BGYR tuvieron una prevalencia varias veces mayor para la hipertensión y dislipidemia, así como antecedentes de hospitalización por enfermedad cardiovascular.

Los subgrupos con euglucemia y prediabetes difirieron en el sentido de que la edad y el IMC fueron más altos en el grupo con prediabetes, que en los pacientes con euglucemia. Los pacientes con prediabetes tuvieron también un grado mayor de tratamiento farmacológico para la hipertensión y dislipidemia, y tuvieron una mayor probabilidad de presentar antecedentes de hospitalización por enfermedad cardiovascular.

> Remisión del tratamiento farmacológico de la diabetes tipo 2 después del BGYR

El 67% de los pacientes quirúrgicos estuvo en remisión del tratamiento farmacológico para la diabetes tipo 2 después de la cirugía, y después de 7 años de seguimiento alejado, el 61% estaba sin tratamiento farmacológico para la diabetes.

Los pacientes en la cohorte de remisión con una duración más corta (< 2 años) del tratamiento farmacológico para la diabetes, tuvieron una tasa más alta de remisión que aquellos con una duración mayor (≥ 2 años).

En los pacientes con una duración más corta del tratamiento farmacológico para la diabetes, el 88% tuvo remisión del tratamiento después de los 2 años de seguimiento y, después de 7 años, el 86% estaba sin tratamiento farmacológico para la diabetes.

En los pacientes con una duración mayor del tratamiento farmacológico para la diabetes, el 58% tuvo remisión del mismo después de los 2 años, y el 46% estaba sin tratamiento farmacológico para la diabetes después de 7 años de seguimiento alejado.

> Nuevo inicio de tratamiento farmacológico de la diabetes tipo 2 después del BGYR

• Grupo total

Durante un seguimiento con una mediana de 4,6 años, hubo 189 incidentes de casos de tratamiento farmacológico de la diabetes en la incidencia de la cohorte total, y 2319 en los comparadores emparejados de la población general (21,4 vs 27,9 casos por 100.000 personas-año; tasa ajustada de riesgo: 0,77; 95% intervalo de confianza [IC]: 0,67–0.89; P < 0,001).

• Euglucemia

En los pacientes sometidos a BGYR con un valor basal de HbA1c indicando euglucemia, ninguno recibió tratamiento con insulina a los 7 años del postoperatorio, mientras que el 0,5% estaba bajo algún tipo de tratamiento farmacológico de la diabetes en ese momento.

En la población general emparejada, el 0,3% estaba bajo tratamiento con insulina, mientras que el 1,5% estaba con algún tipo de tratamiento farmacológico para la diabetes a los 7 años del seguimiento alejado.

La tasa ajustada de riesgo fue 0,87 (95% IC: 0,73–1,03; P = 0,11) para los pacientes con euglucemia.

• Prediabetes

En los pacientes con BGYR y prediabetes (según los valores de la HbA1c) en la línea de base, ninguno estaba bajo tratamiento con insulina a los 7 años del postoperatorio, mientras que el 1,2% estaba con algún tratamiento farmacológico para la diabetes. En la población general emparejada, el 0,4% estaba bajo tratamiento con insulina y el 2% con algún tratamiento farmacológico para la diabetes.

La tasa ajustada de riesgo fue de 0,62 (95% IC: 0,48–0,80; P < 0,001) para los pacientes con prediabetes.

Se llevó a cabo un estudio nacional de cohorte con más de 20.000 casos y casi 200.000 comparadores emparejados de la población general, para investigar el efecto del BGYR sobre el tratamiento de la diabetes tipo 2, y si el BGYR tenía un efecto protector sobre la diabetes de tipo 2, en pacientes sin tratamiento farmacológico de la diabetes antes de la cirugía.

Este estudio demuestra que más del 60% de los pacientes que eran tratados farmacológicamente para la diabetes tipo 2 antes del BGYR, se manejó sin medicación hasta por 7 años después de la cirugía.

La necesidad de reiniciar el tratamiento para la diabetes fue baja y, con hasta 7 años de seguimiento, la tasa de casos nuevos fue similar o más baja que el nivel observado en la población general, a pesar del hecho de que la mayoría de los pacientes permaneció obesa después de la cirugía de BGYR.

Estos datos a nivel nacional sobre la remisión del tratamiento farmacológico de la diabetes después del BGYR, suponiendo que el tratamiento farmacológico de la diabetes es indicación del estado real de diabetes de los pacientes, son similares a los de otros estudios grandes sobre remisión de la diabetes después de la cirugía bariátrica. Sin embargo, el presente estudio es único en que tuvo casi un 100% de seguimiento alejado y cubrió a toda la población de Suecia.

El estudio SOS demostró una tasa de remisión de la diabetes (definida por una glucosa normal en ayunas) del 72% a los 2 años del seguimiento, que disminuyó al 36% a los 10 años del seguimiento [24]. No obstante, es importante reconocer que el estudio SOS está compuesto principalmente de procedimientos quirúrgicos restrictivos que no se usan en la actualidad.

El Utah Obesity Study sobre los beneficios para la salud del BGYR, demostró una tasa de remisión (definida como glucosa y HbA1c normales en ayunas, sin tratamiento médico) del 75% a los 2 años, y del 62% a los 6 años del seguimiento alejado, después del BGYR [4] y el estudio LABS2, una remisión del 67% a los 3 años después del BGYR [25].

En el presente estudio se demuestra una tasa más baja de recurrencia de la diabetes tratada con fármacos que en estudios previos, con una tasa de remisión del 67% a los 2 años después de la cirugía, y del 61% a los 7 años después de la cirugía.

Esa recurrencia es ligeramente más baja que en el Utah Obesity Study mencionado previamente [4]. Ese estudio tuvo una tasa de seguimiento mayor al 90%, que es comparable con la tasa cercana al 100% del presente estudio. La razón detrás de esa discrepancia puede ser la estricta definición de remisión del otro estudio (glucosa y HbA1c normales en ayunas vs libre de tratamiento para la diabetes).

La incidencia acumulada de nuevos casos con tratamiento farmacológico para la diabetes tipo 2 después de la cirugía, fue menor del 2% sobre los 7 años de duración del estudio. Estos resultados son comparables al 2% del Utah Obesity Study [4] con un seguimiento de 6 años, y al 0,9% en el LABS2 [25], con un seguimiento de 3 años.

Los datos del presente estudio se comparan favorablemente con una publicación reciente del Reino Unido, en donde la incidencia de casos nuevos después de la cirugía bariátrica fue del 4,2% después de 7 años de seguimiento alejado [17]; todos esos estudios utilizan una definición de diabetes basada sobre el tratamiento y el estatus de la glucemia.

Otra razón para esa diferencia podría ser que el estudio del Reino Unido incluyó a la gastrectomía en manga y al bandeo gástrico, además del BGYR. Los autores reportaron que el número más bajo de casos nuevos provino de los pacientes sometidos al BGYR.

Una incidencia más baja de nueva diabetes (0,4%) durante una mediana de 9 años de seguimiento alejado, fue presentada en un estudio reciente retrospectivo de un único centro asistencia de Cleveland pero, como los autores puntualizaron en la discusión, el número verdadero podría ser posiblemente un poco más alto, a causa de una pérdida potencial de datos durante el seguimiento [18].

Tanto el Utah Obesity Study [4], como el estudio del Reino Unido [17], demuestran que la incidencia de nuevos casos de diabetes tipo 2, después de la cirugía, es más baja que para los controles emparejados con individuos obesos.

Los autores del presente estudio muestran que la incidencia de nuevos casos de tratamiento de la diabetes después del BGYR en Suecia, está a la par o por debajo que los visto en la población general emparejada por edad y sexo. Esto es cierto para los pacientes con euglucemia, así como con prediabetes en la línea de base.

También demostraron que la mayor duración del tratamiento farmacológico de la diabetes se asocia con una menor probabilidad de remisión. Esto concuerda con datos previos demostrando que la duración de la diabetes es un predictor de la remisión [26].

Por lo tanto, debería considerarse una cirugía temprana en los pacientes obesos con duración corta de la enfermedad, y podría considerarse la cirugía en los pacientes obesos con prediabetes antes del desarrollo de la diabetes.

Las fortalezas del presente estudio son el seguimiento largo y casi completo en una gran cohorte a nivel nacional, lo que debería permitir una buena generalización.

La debilidad incluye la falta de datos de seguimiento de los valores de la glucosa en plasma y de la HbA1c, lo que resulta en una definición menos estricta del resultado, en relación con estudios previos (tratamiento farmacológico de la diabetes en vez de estatus glucémico anormal), y el uso de datos administrativos en lugar de clínicos.

Asimismo, los autores no pueden excluir que a algunos pacientes y controles se les hubiera prescrito metformina por otras razones distintas a la diabetes tipo 2, tales como profilaxis de la remisión de la diabetes, o para el síndrome poliquístico ovárico. No obstante, en los años de cobertura del estudio, el uso de la metformina como profilaxis de remisión de la diabetes era infrecuente en Suecia.

Se podría argumentar que el uso de comparadores de la población general puede ser visto tanto como una fortaleza como una debilidad. Estudios previos han usado grupos controles emparejados de obesos.

Los autores de este estudio emplearon un grupo control emparejado proveniente de la población general, con un seguimiento casi completo en relación con el uso de fármacos para la diabetes, pero el grupo comparador probablemente tiene un riesgo más bajo de desarrollar diabetes tipo 2, debido a la baja prevalencia de la obesidad mórbida.

Otra debilidad es que no se tuvieron datos basales de la HbA1c de la población general. Es probable que algunos individuos entre los comparadores de la población general tuvieran diabetes no detectada o prediabetes, incrementando el riesgo del incidente de convertirse en un usuario de fármacos para la diabetes.

Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi