Introducción

El término “sensibilidad al gluten no celíaca” (SGNC) no es nuevo. Fue acuñado por primera vez hace más de cuarenta años, cuando Ellis y Linaker identificaron el primer caso de diarrea que mejoró con una dieta sin glu­ten en ausencia de enfermedad celíaca (EC).¹ 

Sin embar­go, el nombre “sensibilidad al gluten” se ha usado con frecuencia indistintamente al de EC, lo cual ha generado confusión. La EC se define como una enteropatía autoin­mune inducida por el gluten en personas genéticamente susceptibles, y su fisiopatología es bien conocida.

A la in­versa, el debate sobre la definición y la fisiopatología de la SGNC perdura. Debido al desconocimiento del factor desencadenante, la entidad ha sido recientemente rebau­tizada como sensibilidad al “trigo” no celíaca (STNC). Figura 1.²

Es importante destacar que el diagnóstico de STNC está basado casi en su totalidad en la presentación clínica y en el reconocimiento del gluten o trigo como inductor de los síntomas. Por lo tanto, el diagnóstico requiere una reacción sintomática al gluten, o a alimentos que contie­nen trigo, en individuos en los que se ha descartado la EC y la alergia al trigo.³ 

Por lo tanto, el diagnóstico se basa en la definición de consenso que requiere: 1) una reacción sintomática al gluten/trigo, 2) la resolución de los sínto­mas después de la exclusión de alimentos que contienen gluten/trigo y 3) la reaparición de los síntomas con rein­troducción de productos con gluten/trigo.⁴ 

En ausencia de marcadores biológicos validados, un diagnóstico de STNC solo puede hacerse mediante un desafío con glu­ten/trigo cruzado doble ciego, controlado con placebo; lo cual es sumamente difícil de aplicar en la práctica clínica.⁵ Además, el estudio de desafío no confirma si los síntomas reconocidos previos al desafío se debieron efectivamente al gluten, a otras proteínas de trigo, carbohidratos u otros componentes en el trigo.

De las personas que reportan sensibilidad al gluten o al trigo, solo una pequeña pro­porción (16%) tendrá síntomas reproducibles después de una prueba cegada de desafío con gluten versus placebo y cumplirán los criterios de consenso actuales para un diag­nóstico de SGNC/STNC.⁵ 

Esto destaca claramente la di­ficultad y la controversia en el diagnóstico y el manejo de esta condición. En esta revisión nos centraremos en los desafíos más comunes relacionados con la SGNC/STNC y las áreas que requieren mayor investigación.

Controversias

“¿Qué hay en un nombre?”
“Eso a lo que llamamos rosa, con cualquier otro nom­bre conservaría su dulce aroma”.

En la obra de William Shakespeare Romeo y Julieta, esto implica que los nom­bres atribuidos a las cosas no afectan lo que realmente son.

El término SGNC/STNC ha generado debate desde los primeros reportes.¹ El nombre “sensibilidad al gluten” implica una reactividad inmune al gluten, la fracción proteica inmunogénica en el trigo que le da a la masa su consistencia, y esto ha generado confusión a la hora de diferenciarla de la EC.² 

En los últimos años, ha habido varias reuniones de consenso que intentaron redefinir la condición.^6-8Para evitar la confusión con EC, el consenso de Oslo alentó el uso del término SGNC en lugar de “sen­sibilidad al gluten”.⁶ El mismo consenso describió una variedad de manifestaciones inmunológicas, morfológicas o sintomáticas precipitadas por la ingestión de gluten en individuos en quienes la EC y la alergia al gluten fueron excluidas.

En la misma dirección, Sapone y col. describen la SGNC como una reacción al gluten en la cual se han descartado mecanismos tanto alérgicos como autoinmu­nes, lo que sugiere que la SGNC sería un diagnóstico de exclusión.⁷ 

El consenso de Salerno más reciente introdujo un algoritmo de dos pasos en el que los pacientes deberían mejorar sus síntomas en un período de seis semanas con una dieta libre de gluten (DLG), seguido de un segundo período que requiere de la demostración de recurrencia de los síntomas después del desafío doble ciego contro­lado con placebo durante una semana.³ 

El desafío debe realizarse con cápsulas que contengan 8 g de gluten, al menos 0,3 g de inhibidores de amilasa y tripsina (ATI) en un vehículo libre de oligosacáridos, disacáridos, mono­sacáridos y polioles fermentables (FODMAPs), y como comparador se sugiere placebo sin gluten.³

En una revisión reciente, Catassi y col. introdujeron el término nuevo “síndrome de intestino irritable sensible al gluten o al trigo” que incluye a los pacientes que pre­sentan síntomas de tipo síndrome del intestino irritable (SII) desencadenados por el gluten.⁸ Además de los sínto­mas del SII, los pacientes pueden presentar una variedad de síntomas gastrointestinales y extraintestinales.

Volta y col. describieron en su estudio que el síntoma extraintes­tinal más frecuente fue la confusión mental o una “mente confusa”, una sensación de letargia provocada por el glu­ten, la cual se observa en el 42% de los casos.^{9, 10} 

Otros síntomas no intestinales adicionales identificados fueron fa­tiga, erupción cutánea, dolor de cabeza, dolor articular y muscular (síndrome similar a la fibromialgia), entume­cimiento de piernas o brazos, depresión, ansiedad y ane­mia.

Por lo tanto, el diagnóstico clínico de SGNC/STNC no es sencillo y, hasta ahora, el diagnóstico más complejo propuesto por el criterio de Salerno no es práctico en la clínica.

Se han utilizado otras pruebas para apoyar el diag­nóstico de SGNC. Por ejemplo, estudios de las biopsias duodenales realizadas en pacientes con SGNC muestran una longitud vellositaria normal, con o sin aumento de linfocitos intraepiteliales y menos probable aumento de eosinófilos.^{11, 12} 

Si bien algunos autores han sugerido una reacción inmune gatillada por el desafío con gluten, por ejemplo, el aumento de las tasas de basófilos en las biop­sias de SGNC13, otros autores no pudieron confirmar es­tos hallazgos.¹⁴

A diferencia de la EC, no existe una serología especí­fica para diagnosticar el SGNC. Los anticuerpos antiglia­dina se encuentran en aproximadamente el 50% de los pacientes con sospecha de STNC; sin embargo, estos no son específicos y pueden estar presentes en muchas otras afecciones gastrointestinales.^{7, 9, 10} 

Algunos estudios sugi­rieron que genes relacionados con la EC (HLA-DQ2 y DQ8) pueden ser ligeramente más frecuentes en SGNC/ STNC (~ 50%),¹⁵ sin embargo, esto ha sido controver­tido por otros. En un estudio reciente, Maki y col. eva­luaron la presencia de HLA DQ2-DQ8 en cincuenta pacientes con SGNC en comparación con los controles sin SGNC.¹⁶ 

Ellos encontraron que las combinaciones de genotipos más comunes dentro de la cohorte sensible al gluten eran A1-3/B2-6 y A1-5/B2-6, y la primera estaba presente solo en la población con SGNC. Aunque la idea de identificar una predisposición genética para esta con­dición es alentadora, aún no está claro. Debido a la falta de una presentación clínica clara y pruebas de diagnóstico para identificar el SGNC/STNC; existen claras dificul­tades para estimar adecuadamente su prevalencia.

En un estudio de EE. UU. en el que participaron más de 7000 personas de la población general, Digiacomo y col. iden­tificaron SGNC/STNC en hasta el 6% de la población de los EE. UU.¹⁸ Sin embargo, la mayoría de los pacientes que identifican el trigo como el responsable de sus sínto­mas ya está en una dieta sin gluten o con restricción de trigo cuando consultan a un médico, lo cual dificulta aún más el diagnóstico.¹⁷

¿Por qué necesitamos entender los mecanis­mos involucrados en STNC?

La comprensión de los mecanismos que generan los síntomas es clave para desarrollar investigaciones rele­vantes para un tratamiento o manejo clínico adecuado. Las enfermedades complejas son en general difíciles de manejar debido a que su mecanismo es multifactorial.

Los mecanismos potenciales involucrados en la fisiopato­logía del SGNC/STNC son múltiples e incluyen, como en el SII, alteraciones en la permeabilidad intestinal, es­timulación de la inmunidad innata y cambios en la mo­tilidad gastrointestinal.

La principal diferencia entre el SII y el SGNC/STNC sería el desencadenante. Si bien el SII tiene muchos factores desencadenantes, se supone que la disfunción intestinal y la generación de síntomas en el SGNC/STNC son inducidas principalmente por el consumo de gluten/trigo. Como tal, el SGNC/STNC podría considerarse parte del espectro del SII inducido por alimentos.

En cuanto al cuadro clínico, otros argu­mentan que el SGNC/STNC presenta una gran canti­dad de síntomas no digestivos (fatiga, etc.) que, aunque también están presentes en algunos pacientes con SII, no definen clínicamente el síndrome, cuyo diagnóstico se limita a síntomas gastrointestinales.^{9, 10} Por lo tanto, po­dría plantearse la hipótesis de que se aplican mecanismos específicos al SGNC/STNC que difieren de los del SII.

Existe un interés particular en aclarar si la permeabilidad intestinal está alterada en el SGNC/STNC. Un estudio inicial realizado por Sapone y col. no encontró altera­ciones en la permeabilidad intestinal en SGNC en com­paración con EC.¹⁹ 

Estudios posteriores encontraron re­sultados opuestos, que pueden estar relacionados con las diferencias en la metodología entre los estudios y, lo que es más importante, con las variaciones en la definición de SGNC, que pueden llevar a un sesgo de selección.^20-23

La tolerancia inmune a los antígenos de la dieta es clave para prevenir respuestas indeseables a los antígenos inocuos ingeridos con alimentos; por lo tanto, la pér­dida de tolerancia al gluten u otras proteínas del trigo en SGNC/STNC podría implicar un mecanismo me­diado por el sistema inmunitario.^{24, 25} 

Estudios in vitro han demostrado que la digestión de gliadina aumenta la expresión de moléculas coestimulantes, así como la producción de citoquinas proinflamatorias en monoci­tos y células dendríticas.^{26, 27} 

Otros estudios demostraron una mayor expresión de TLR-2 en la mucosa intestinal de pacientes no celíacos en comparación con pacientes celíacos, lo que sugiere un papel del sistema inmunita­rio innato en la patogénesis de las reacciones no celíacas al gluten u otros componentes del trigo.¹⁹ 

En un estu­dio reciente, Gómez Castro y col. demostraron que el péptido p31-43 (p31-43) de la a-gliadina puede inducir una respuesta inmune innata en el intestino y que esto puede iniciar una inmunidad adaptativa patológica.²⁸ El papel de este u otros péptidos inmunogénicos en SGNC/ STNC no está claro aún.

Es importante destacar que otras proteínas en el trigo, como los inhibidores de la a-amilasa/tripsina (ATI) y la aglutinina de lectina del trigo, han demostrado recientemente inducir vías de in­munidad innata2 y han abierto el campo a otras proteí­nas diferentes del gluten que podrían ser responsables de los síntomas en población no celíaca.

Existe un interés creciente en el papel de los ATI como activadores de res­puestas inmunes innatas en monocitos, macrófagos y cé­lulas dendríticas a través del complejo 4-MD2-CD14 del receptor tipo toll (TLR).²⁹ Un estudio reciente realizado por Caminero y col.³⁰ ha demostrado una mayor activa­ción inmune en ratones alimentados con gluten y ATI en comparación con aquellos que solo recibieron gluten o solo ATI, lo cual indicaría un posible efecto sinérgico de ambos.

Además de las fracciones de proteínas, el trigo contiene un grupo de carbohidratos fermentables, llama­dos fructanos, que son miembros de FODMAPs y que no se absorben demasiado en el intestino delgado.² En un estudio posterior, Biesikiersky y col. sugirieron que el gluten no tuvo ningún efecto en pacientes con SGNC después de la reducción de los FODMAPs en la dieta.³¹ 

Sin embargo, este estudio incluyó una población mix­ta de pacientes con SII que probablemente responden a diferentes gatillos, incluido al placebo. Otros problemas metodológicos, como los cortos períodos de washout en­tre los desafíos, pueden dificultar la interpretación de los resultados. Un estudio reciente de Skodje y col. sugirió que los fructanos en lugar del gluten inducirían síntomas en el STNC.³² 

Los mecanismos para estas reacciones no se investigaron en ninguno de estos estudios. Los cam­bios en la motilidad gastrointestinal y la microbiota in­testinal se han propuesto como un mecanismo potencial en la SGNC/STNC.

Los estudios en animales demos­traron que la gliadina puede desencadenar la hipercon­tractilidad del músculo liso y la disfunción del nervio colinérgico en un modelo de ratones que expresan los genes (HLA) -DQ8 pero sin atrofia duodenal evidente.²⁷ Existen algunos estudios clínicos que han investigado cambios en la motilidad gastrointestinal desencadenados por componentes del trigo.

Un estudio inicial de Váz­quez Roque demostró en una cohorte de pacientes con SII con diarrea que la dieta sin gluten no tuvo efectos significativos en el tránsito gastrointestinal.²¹ 

Sin embar­go, un estudio más reciente realizado por nuestro grupo demostró que la normalización de la motilidad gastroin­testinal en los pacientes con SII se limitaba a aquellos con anticuerpos antigliadina positivos.³³

La búsqueda de gatillo/s en SGNC/STNC es polémica

Una de las áreas más controvertidas en SGNC/STNC es identificar si el gluten, otra proteína de trigo o las fracciones de carbohidratos desencadenan los síntomas. Varios estudios clínicos (Tabla 1), así como estudios en ratones, han intentado abordar este problema con re­sultados controvertidos.

El gluten ha sido un objetivo obvio desde que se describió la enfermedad por primera vez.¹ Diferentes estudios randomizados controlados con placebo demostraron que el desafío con el gluten desen­cadena síntomas gastrointestinales y extraintestinales en pacientes no celíacos.^34-40 

El efecto de una dieta baja en ATI aún no se ha probado en un estudio clínico, y solo hay un estudio que evalúa el papel de los fructanos en pa­cientes con SGNC/STNC.³² 

Finalmente, no queda claro por qué algunas personas que están perfectamente sanas de repente experimentan síntomas relacionados con el trigo o el gluten. Aunque los factores predisponentes son desconocidos, se ha sugerido que la disbiosis después de una gastroenteritis podría inducir falta de tolerancia.⁴¹ 

Existen diferentes mecanismos por los cuales los mi­croorganismos pueden proporcionar señales proinflama­torias directas al huésped que promueven la degradación de la tolerancia oral a los antígenos alimentarios, o por vías indirectas que involucran el metabolismo de los an­tígenos proteicos y otros componentes de la dieta por microorganismos intestinales, lo cual podría explicar las reacciones al trigo.⁴²

Tabla 1. Resumen de estudios clínicos en SGNC/STNC (Adaptado de Pinto-Sánchez y col., NMO 2018).

¿Cómo manejamos de manera óptima una condición que es difícil de diagnosticar?

La dieta sin gluten se ha vuelto cada vez más popular en todo el mundo, y el interés general en la dieta sin gluten más allá del interés en EC ha aumentado de 2004 a 2019 (Figura 2). Esto implica que la mayoría de las personas interesadas en una dieta sin gluten no necesa­riamente tienen EC.

No es sorprendente que haya ha­bido un crecimiento rápido en el mercado de alimentos sin gluten debido a un número alarmante de personas que adoptan voluntariamente una dieta restringida o sin gluten.²⁴ 

La única terapia disponible para el SGNC/ STNC es evitar los productos de trigo; sin embargo, se desconocen las consecuencias a largo plazo en la salud.

La dieta sin gluten se ha asociado con deficiencias nu­tricionales que son independientes de la condición, por lo cual debería aumentar la concientización al momento de prescribir esta dieta restrictiva.²⁴ 

Además, se ha de­mostrado que las posibles deficiencias nutricionales y la restricción del trigo afectan la riqueza y la composición de la microbiota intestinal, reduciendo los grupos bac­terianos que participan activamente en la fermentación de carbohidratos, como por ejemplo, los formicutes.^{23, 43} 

Desafortunadamente, las preocupaciones descriptas no están limitadas a la restricción del gluten, y se aplica­rían también a otras dietas restrictivas, como las bajas en FODMAPs. Por lo tanto, la decisión de comenzar o no una dieta restrictiva en un paciente con sospecha de SGNC/STNC es una preocupación real. Para hacer las cosas más complicadas, no todos los pacientes con SGNC/STNC responderán a una dieta restringida en trigo.

Como lo sugieren tres estudios exploratorios re­cientes que evalúan la reacción de los síntomas a dife­rentes dosis de gluten en la dieta, la simple restricción de gluten/trigo en lugar de una dieta estricta sin gluten/ trigo puede ser suficiente en la población no celíaca.^{32, 44, 45} 

Si se toma la decisión de probar una dieta sin gluten/ trigo, el paso clínico más importante es descartar la EC (serología específica y endoscopía con biopsias) antes de comenzar la dieta (Tabla 2).

Figura 2. Mayor interés en el tiempo sobre dieta libre de gluten que en enfermedad celíaca.

Tabla 2. Controversias y desafíos en SGNC/STNC.

Investigaciones futuras en STNC

La definición de SGNC/STNC ha cambiado con los años y todavía no existe un consenso sobre cuál es el tér­mino más apropiado para definir la condición.

No hay una presentación clínica clara, y hay más de un compo­nente en el trigo potencialmente capaz de desencadenar una disfunción; por lo tanto, es crucial identificar cuáles son los componentes claves en el trigo, solos o en combi­nación, que desencadenan la reacción en esta población.

Esta es la única manera para avanzar en mejores enfoques terapéuticos dirigidos a reducir selectivamente esos com­ponentes en productos derivados del trigo.

A diferencia de la EC, en la cual el contenido de gluten en los ali­mentos debe mantenerse por debajo de 20 ppm/día, no se ha identificado cuál es el umbral en SGNC/STNC y la reducción de la cantidad de algunas proteínas de trigo o fructanos a un nivel que sea tolerable para estos pa­cientes podría ser suficiente.

Para poder aclarar esto, se  necesitan estudios randomizados/controlados, idealmen­te con diseño cruzado, comparando diferentes compo­nentes. Además de los posibles factores desencadenantes expuestos es posible que, como en el SII, haya subgrupos de personas que tengan diferentes susceptibilidades a di­ferentes componentes del trigo.

• Controversias y desafíos en la sensibilidad al gluten/trigo no celíaca. María Inés Pinto Sánchez, Elena F Verdú Farncombe Family Digestive Health Research Institute, McMaster bUniversity. Hamilton, Canadá. Acta Gastroenterol Latinoam 2019;49(2):166-182 Recibido: 12/03/2019 / Aceptado: 20/03/2019 / Publicado online: 17/06/2019
• Contribución de los autores. MIPS and EFV revisaron la literatura y escribieron el manuscrito.
• Declaraciones. EFV recibe un Canada Research Chair y es financiada por CIHR. MIPS recibe un Internal Career Award by the Department of Medicine, McMaster University.
• Conflictos de interés. Los autores no tienen conflictos de interés para declarar.