La enfermedad arterial periférica (EAP) de la extremidad inferior afecta a aproximadamente 8,5 millones de estadounidenses y a cerca de 202 millones de personas alrededor del mundo [1]. La prevalencia de la EAP aumenta con la edad llegando hasta el 15% entre los adultos por encima de los 70 años [2].

Más del 95% de los adultos con EAP tienen al menos un factor de riesgo cardiovascular tradicional y la mayoría tienen múltiples factores [2]. La EAP se asocia con una significativa morbilidad, deterioro de las funciones, baja calidad de vida, y un riesgo tres veces mayor de mortalidad por cualquier causa [1].

El uso de estatinas está recomendado en todos los pacientes con EAP debido a sus beneficios sobre la morbilidad y mortalidad, y es una recomendación de clase I de las guías para el manejo de la EAP de la American Heart Association (AHA) / American College of Cardiology ACC) [3].

La prescripción de estatinas para la EAP ha sido introducida como una medida de calidad del desempeño del médico [4]. A pesar de haberse demostrado claramente la protección cardiovascular y los beneficios sobre la mortalidad con el uso de la estatina en la EAP, su efecto sobre el salvataje de la extremidad sigue sin estar claro.

Por ejemplo, un ensayo clínico randomizado controlado con placebo, el Heart Protection Study, fracasó en mostrar cualquier descenso significativo en las amputaciones del miembro inferior con el uso de la estatina [5].

Un meta-análisis de 14 ensayos clínicos encontró una disminución significativa en la mortalidad vascular a causa del uso de estatina, pero no reportó ninguna asociación con la amputación de la extremidad inferior [6].

Algunos estudios observacionales más recientes han reportado que la terapia con estatina se asocia con una disminución del riesgo de futuras amputaciones de miembros inferiores en pacientes con EAP y/o diabetes [7-9]. Por otra parte, el uso de estatina entre pacientes apropiados con EAP, aún no es omnipresente, a pesar de las guías existentes.

Debido a que numerosas guías recientes recomiendan la terapia con estatina en todos los pacientes con EAP, por sus beneficios cardiovasculares y sobre la mortalidad, es altamente improbable que se establezca un estudio clínico randomizado para responder a esa cuestión [10].

En el presente estudio, los autores evaluaron los predictores del uso de estatina y examinaron el efecto del mismo sobre el salvamiento de la extremidad inferior y la sobrevida global, entre pacientes con EAP sometidos a una intervención quirúrgica o endovascular.

> Diseño del estudio y participantes

Los pacientes que fueron sometidos a una intervención primaria por EAP entre 2009 y 2010, en un centro médico académico, fueron identificados de un registro vascular mantenido prospectivamente. La información fue recolectada de los registros médicos electrónicos y del Social Security Death Index.

Los factores demográficos incluyeron edad, raza y sexo. Antes de la intervención, los pacientes fueron evaluados por los factores de riesgo, incluyendo uso de tabaco, enfermedad arterial coronaria (EAC), hipertensión, hiperlipidemia, diabetes, y disfunción renal.

El University of Alabama at Birmingham Institutional Review Board, revisó y aprobó el protocolo del estudio, y se obtuvo el consentimiento informado de todos los participantes.

> Definición de las variables

La edad fue agrupada en intervalos de 10 años, de menos de 50, 51 a 60, 61 a 70, 71 a 80 y más de 80 años; las categorías raciales fueron blancos y no blancos. El uso del tabaco fue clasificado como siempre fumador (fumadores actuales así como pasados) o nunca fumador, basado en la historia clínica.

La EAC fue definida como habiendo tenido diagnóstico previo de EAC, o antecedente de infarto miocárdico, intervención coronaria percutánea, o derivación arterial coronaria con injerto.

La hipertensión fue identificada como teniendo diagnóstico previo de hipertensión, así como por la historia clínica, o recibiendo tratamiento con agentes para descender la presión arterial.

La diabetes fue identificada como nivel de hemoglobina A1c mayor o igual a 6,5, o por diagnóstico previo de diabetes en la historia clínica, o por tratamiento en curso con insulina o con agentes antiglucemiantes orales.

Las indicaciones para la intervención por EAP fueron clasificadas en isquemia aguda del miembro (IAM), isquemia crítica del miembro (ICM; dolor de reposo, úlcera o gangrena franca), y claudicación (leve, moderada o severa). La intervenciones fueron endovasculares o a cielo abierto.

> Uso de medicación

La información relacionada con la medicación se obtuvo de los registros médicos electrónicos. Se solicitaron consultas específicas para medicación antiplaquetaria, estatinas, anticoagulantes orales y cilostazol.

Los medicamentos individuales fueron agrupados en sus respectivas categorías farmacológicas para facilitar el análisis.

De acuerdo con el protocolo del servicio de cirugía vascular de la University of Alabama at Birmingham, los pacientes con EAP fueron programados después de la intervención para un control ambulatorio dentro de las 4 semanas, y luego cada 6 a 12 meses.

En el evento de una pérdida del seguimiento, se contactó por teléfono a un pariente del paciente o a su médico de atención primaria.

> Resultados del estudio

Los datos del estado vital fueron confirmados examinando los registros de defunción de la seguridad social. En los análisis del tiempo hasta el evento, el corte se efectuó a la muerte del paciente o del último contacto con el servicio.

Los resultados principales del estudio fueron: ausencia de amputación mayor (por arriba o por debajo de la rodilla; salvataje del miembro) y la sobrevida global. También se estudió el efecto         de la terapia antiplaquetaria simple y doble, uso de anticoagulantes orales y cilostazol sobre el salvataje del miembro y la sobrevida.

> Análisis estadísticos

Se examinaron los predictores del uso en curso de estatina usando la prueba t de Student para las variables continuas y la prueba de c² para las variables categóricas. Se realizaron análisis multivariados de regresión logística para identificar la magnitud de asociación para las variables significativas.

La sobrevida global y la ausencia de amputación fueron estudiadas con gráficos de Kaplan-Meier, y las tasas de riesgo (TR) ajustadas fueron determinadas mediante regresión proporcional de Cox.

Las variaciones entre las curvas de sobrevida fueron analizadas con las pruebas de Wilcoxon y log-rank. Se estableció un valor α de 0,05 para la determinación de la significación estadística. El programa SPSS (SPSS Inc, Chicago, IL) fue usado para los análisis estadísticos.

Se efectuó un total de 488 intervenciones primarias para EAP entre enero de 2009 y diciembre de 2010. De esas 488 intervenciones, el 61% fueron quirúrgicas (n = 297) y el 39% endovasculares (n = 191).

El 9% de los pacientes experimentó amputaciones mayores (n = 42), y el 11% falleció (n = 55) durante un período de seguimiento de 88 meses.

Hubo un 39% de no blancos y un 44% de mujeres. Entre los pacientes incluidos, el 41% recibía estatinas, 56% antiplaquetarios, 26% anticoagulantes orales, y 7% cilostazol.

En comparación con los pacientes que no tenían terapia con estatina, los usuarios de estatina tuvieron una probabilidad mayor de ser hombres (P = 0,033), blancos (P = 0,038), de edad más avanzada (P = 0,016) y fumadores (P < 0,0001).

Los usuarios de estatina tuvieron una prevalencia más alta de comorbilidades, tales como hipertensión (P < 0,0001), diabetes (P < 0,0001), EAC (P < 0,0001) y dislipidemia (P < 0,0001), y tuvieron una mayor probabilidad de recibir antiplaquetarios (P < 0,0001), anticoagulantes orales (P < 0,0001) o cilostazol (P < 0,0001).

Los pacientes con IAM tuvieron una probabilidad menor de estar tratados con estatinas (P < 0,0001), y los pacientes con claudicación tuvieron una probabilidad mayor de recibir estatinas (P = 0,001). El uso de estatina no difirió en los pacientes con ICM (P = 0,35).

La prevalencia de enfermedad renal en estadio terminal (ERET; P = 0,382) o de intervención endovascular (P = 0,154) no difirió por el uso de estatina.

En la regresión logística multivariable, el predictor más fuerte de la terapia con estatina fue el uso de antiplaquetarios (odds radio [OR] 22,1; P < 0,00001), seguido por el uso de cilostazol (OR 6,4; P = 0,004), diagnóstico de dislipidemia (OR 4,3; P < 0,0001), uso de anticoagulante oral (OR 3,3; P < 0,0001), y claudicación (OR 2,5; P = 0,029), después de ajustar por todas las otras variables.

Se utilizó el método de tabla de vida para determinar los estimados de sobrevida en varios puntos de tiempo.

Los usuarios de estatina tuvieron una sobrevida global significativamente mejorada a 30 días (99,5% vs 95,4%), a 1 año (95,9% vs 83,4%) y a los 5 años (88,8% vs 77,5%), en comparación con los no usuarios (error estándar (EE] < 10%; log-rank P < 0,0001).

Los usuarios de estatina tuvieron también una salvación mejorada del miembro inferior a los 30 días (98,4% vs 96,4%), 1 año (95,9% vs 89,9%) y 5 años (90,7% vs 79,3%; EE < 10%; log-rank P = 0,002).

También se confirmó la bibliografía existente al mostrar beneficios en la sobrevida de la terapia anticoagulante a 30 días (99,2% vs 94,1%), 1 año (96,1% vs 77%) y 5 años (89,1% vs 71,6%), en comparación con los no usuarios (EE < 10%; log-rank P < 0,001) y ausencia de efecto significativo sobre el salvataje de la extremidad a los 30 días (98,1% vs 96,1%), 1 año (94,8% vs 88,8%) y 5 años (86,2% vs 88,8%; EE < 10%; log-rank P = 0,199).

La asociación entre uso de estatina y salvamiento del miembro no se vio afectada después de tomar en cuenta otras variables en la regresión proporcional de riesgo de Cox.

En el análisis, los usuarios de estatina tuvieron una disminución del 69% en la tasa de amputación (TR 0,31; 95% intervalo de confianza [IC]: 0,14–0,68) después de tomar en cuenta la edad, sexo, raza, tipo de intervención (quirúrgica o endovascular), indicación para la intervención, diabetes, hipertensión, EAC, ERET, tabaquismo y uso de antiplaquetarios.

La raza no blanca (TR 2,1; 95% IC: 1,0–4,4), presencia de ICM (TR 2,6; 95% IC: 1,0–6,3) y diagnóstico de hipertensión (TR 2,8; 95% IC: 1,2–6,7) tuvieron también un riesgo significativamente más alto de amputación después de ajustar por otras covariables.

Otras variables no alcanzaron significación estadística. El uso de cilostazol no se asoció con la mortalidad (6% vs 12%; P = 0,26) o las amputaciones (9% vs 9%; P = 0,57). El uso de antiplaquetarios no se asoció con amputaciones (10% vs 7%; P = 0,134), pero sí con una mortalidad más baja (7% vs 16%; P < 0,001).

La terapia doble antiplaquetaria no mostró ninguna ventaja sobre la monoterapia, para la mortalidad (8% vs 7%; P = 0,3) o las amputaciones (11% vs 9%; P = 0,4).

El uso de anticoagulantes orales no se asoció con la mortalidad (      6% vs 12%; P = 0,26) o las amputaciones (9% vs 9%; P = 0,57). En 186 de los 488 pacientes (38%) recibiendo tanto terapia antiplaquetaria como con estatina, no se halló modificación del efecto por el uso del antiplaquetario.

En este estudio, el uso de estatina mejora independientemente y significativamente la sobrevida global y el salvamiento de la extremidad en pacientes con EAP después de una intervención. Dado que el presente es un estudio no randomizado, las características clínicas de los pacientes, como era de esperar, fueron diferentes para el uso de estatinas.

No obstante, los usuarios de estatina tuvieron una prevalencia mayor de múltiples comorbilidades médicas, tales como tabaquismo, diabetes, hipertensión, ERET y EAC.

A pesar de la mayor prevalencia de esas condiciones hubo una asociación entre el uso de estatina y la mejora en el salvataje del miembro inferior, que permaneció siendo significativa después del ajuste estadístico por factores demográficos, de riesgo, otras medicaciones, tipo de intervención, e indicación para la intervención por EAP.

Las recomendaciones para el manejo de la hiperlipidemia y desórdenes asociados, han sido publicadas regularmente por el National Cholesterol Education Program´s expert Adult Treatment Panel (ATP) en 1988 (ATP I) [11], 1993 (ATP II) [12], 2001 (ATP III) [13], y 2004 (ATP III revisado) [14].

Eventualmente, todos los 16 miembros del ATP IV pasaron al panel de expertos de la guía AHA/ACC y publicaron la guía AHA/ACC más reciente sobre el tratamiento del colesterol sanguíneo en 2013 [15].

La American Association of Clinical Endocrinology y el American College of Endocrinology, publicaron también guías para el manejo de la dislipidemia en 2012 [16] y 2017 [17].

Como está recomendado en la mayoría de las guías recientes, la categoría con riesgo extremo requiere como meta que el colesterol LDL (low-density liporpotein) sea menor a 55 mg/dL.

Por otra parte, el uso de estatina ha demostrado ser beneficioso incluso cuando el colesterol LDL basal tiene valor promedio o normal [18-23]. Debido a esas guías, los niveles de LDL en los estadounidenses adultos han disminuido significativamente, desde 129 mg/dL en 1988–1994, a 116 mg/dL en 2007–2010, correlacionándose bien con el mayor uso de medicamentos para el descenso de lípidos, desde el 3,4% hasta el 15,5% durante el mismo período de tiempo [24].

Armstrong y col. [25], mostraron que los pacientes cuyas terapia médica concordaba apropiadamente con las guías AHA/ACC al momento de la intervención por EAP, tuvieron un descenso significativo del riesgo de un subsecuente evento adverso mayor cardiovascular, cerebrovascular, y eventos en las extremidades, por al menos 3 años después de la intervención [25].

Un hallazgo importante de este estudio es que la prevalencia de la terapia con estatina y antiplaquetarios fue baja en la población en estudio, con sólo un 41% de pacientes con EAP recibiendo estatinas y un 56% recibiendo antiplaquetarios. Investigadores del REduction of Atherothrombosis for Continued Health (REACH) Registry, demostraron hallazgos similares en su registro, en donde la prevalencia para el uso de estatinas en pacientes con EAP fue del 37% y del 42%, cuando fueron tratados por cirujanos vasculares y especialistas en medicina vascular, respectivamente [26].

Los pacientes con EAP continúan recibiendo terapia médica subóptima comparados con los pacientes con EAC, debido a la falta de conciencia del médico, presencia de síntomas atípicos, o un enfoque mayor sobre los resultados en la extremidad más que en los cardiovasculares [25,27,28].

En el programa PAD Awareness Risk, and Treatment New Resources for Survival (PARTNERS), un estudio transversal multicéntrico, aunque el 83% de los pacientes con EAP previa estaban conscientes de su diagnóstico, sólo el 49% de los médicos estaban conscientes de ese diagnóstico [28].

A pesar de los intensos esfuerzos nacionales para disminuir las brechas en el conocimiento de la EAP, tanto entre pacientes como médicos [29], hay disponible recursos e investigación limitados para identificar maneras de mejorar la terapia médica óptima en pacientes con EAP.

La Society for Vascular Surgery Vascular Quality Initiative (SVS VQI), ha reconocido esta necesidad y tiene en marcha un esfuerzo nacional de calidad, enfocado en mejorar el uso adecuado de la estatina y los antiplaquetarios luego del egreso hospitalario.

Los recursos han sido compilados en línea para facilitar los esfuerzos locales de iniciativa de calidad (www.vascularqualityinitiative.org/vqi-resource-library/discharge-medication-communications).

La propia institución de los autores de este estudio se ha enrolado recientemente en la SVS VQI y está desarrollando activamente procesos de atención para mejorar el uso apropiado de la terapia de estatinas/antiplaquetarios al egreso, después de procedimientos vasculares. Su protocolo actual es comenzar con 20 mg de simvastatina si recién se comienza con estatinas.

Luego incrementan la dosis a 40 mg durante el seguimiento, y a 80 mg si el paciente tiene una indicación para altas dosis de estatina. También se envió una comunicación a los proveedores de atención primaria de los pacientes, informándoles sobre el procedimiento para la EAP y el comienzo de la terapia antiplaquetaria y/o con estatina, de manera de que pudieran monitorear la aparición de cualquier efecto adverso, así como las funciones del hígado.

Aun cuando las ventajas cardioprotectoras de las estatinas en la aterosclerosis son bien conocidas, su rol exacto en la fisiopatología de la EAP permanece poco claro. Este estudio indica que el uso de la estatina es significativamente efectivo para disminuir la amputación de la extremidad inferior. Ese efecto es independiente de la presencia de diabetes u otras enfermedades ateroscleróticas, sugiriendo otras vías para sus acciones biológicas, diferente de la acción tradicionalmente conocida de descender el colesterol.

Se conoce que las estatinas atenúan la inflamación en la placa, alteran su estabilidad [30], e impactan en la circulación [31], en los circuitos coronarios así como también en los no coronarios. Adicionalmente, también se sabe que tienen acciones pleiotrópicas y antiinflamatorias [32]. Se requiere más investigación para comprender claramente las potenciales vías biológicas para esa acción.

Los pacientes prescritos con antiplaquetarios, cilostazol o anticoagulantes orales, tienen mayor probabilidad de recibir terapia con estatinas en el registro de los autores. Consideran que el conocimiento de las guías para el manejo médico impulsa esa correlación entre el uso de estatinas y antiplaquetarios. Ese hallazgo no es nuevo y ha sido demostrado en diferentes patologías, así como descrito en el registro REACH entre la población con EAP.

El tratamiento endovascular no se asoció independientemente con el salvataje de la extremidad en el presente estudio. En los aneurismas de la aorta abdominal, los autores habían demostrado previamente que la reparación endovascular tenía una mejor sobrevida que la reparación abierta, en un seguimiento alejado de hasta 9 años [33].

También demostraron en los análisis ajustados que la terapia con fármacos modificadores de lípidos y el tratamiento endovascular, estaban independientemente asociados con una mejor sobrevida de la mortalidad global y la asociada con el aneurisma [34]. No es sorprendente que los pacientes con ICM tuvieran también un riesgo significativamente más alto de amputación, independientemente de recibir terapia con estatinas.

El IAM no fue un predictor del uso de estatinas y su empleo no mejoró el salvataje de la extremidad en pacientes con IAM. Los pacientes con diabetes, EAC y ERET, tuvieron un mayor riesgo de amputación, pero su efecto sobre la amputación no alcanzó significación estadística en el análisis. Se encontró que la raza no blanca era un factor significativo de riesgo para la pérdida de la extremidad en el análisis, confirmando la bibliografía existente.

Este estudio tiene varias limitaciones. Los autores no tuvieron información relacionada con la efectividad de las estatinas para el control de los niveles de lípidos. No obstante, estudios recientes han mostrado los beneficios de la terapia con estatinas incluso en pacientes con niveles lipídicos normales [18-23]. Tampoco tuvieron información en relación con el cumplimiento de la medicación, o sobre la iniciación/duración exacta de la terapia con estatinas.

Aunque los beneficios de la terapia con estatinas son mayores en los pacientes que tienen una duración prolongada del tratamiento, hay ventajas notables incluso en pacientes con reciente inicio del mismo [9,35]. Como en todos los estudios observacionales, es prudente ser precavidos en atribuir los efectos observados al uso de las estatinas.

En conclusión, el uso de estatinas en pacientes con EAP después de una intervención, se asoció con una mejora en el salvamiento del miembro inferior y de la sobrevida global, después de ajustar por los factores demográficos, tipo de intervención, factores tradicionales de riesgo, y uso de antiplaquetarios.

A pesar de las guías existentes, el uso de la terapia con estatinas en la población analizada de pacientes con EAP fue bajo y están en marcha esfuerzos, dentro de la división vascular, para mejorar el uso de esa mediación a través de la institución.

Además de incrementar la conciencia en la división, se ha añadido la terapia con estatinas y antiplaquetarios a la hoja de documentación estandarizada de egreso, de manera tal que el sistema se detiene si no son prescritos esos medicamentos.

Se están realizando intervenciones y revisión periódica interna de los datos, en el contexto de la reciente inscripción de la división en el SVS VQI. Los autores también están recibiendo en la actualidad reportes estandarizados de la VQI y los están enviando a los proveedores.

Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi