La diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) es un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV). En un gran estudio prospectivo de personas ≥30 años, el 18% de los pacientes con diabetes desarrollaron ECV durante los 5,5 años de seguimiento. La diabetes de por sí aumenta el riesgo de mortalidad, pero la tasa de mortalidad casi se duplica ante una ECV y se traduce en una reducción estimada de la expectativa de vida de 12 años.

A pesar de este riesgo alarmante, el 30–50% de los pacientes con diabetes no se ajustan a los objetivos terapéuticos recomendados en la guías para tratar el riesgo CV. Por consiguiente proporcionar estrategias terapéuticas cardioprotectoras óptimas sigue siendo una importante necesidad no satisfecha en esta población. Ocuparse de esta brecha terapéutica es esencial debido a la prevalencia de DMT2, que para 2045 afectará a 629 millones de personas en todo el mundo.

Entre los tratamientos para el descenso de la glucemia, los inhibidores del cotransportador-2 de sodio- glucosa (SGLT-2) empagliflozina y canagliflozina y los receptores de los agonistas del péptido 1 tipo glucagón (GLP-1) liraglutide y semaglutide disminuyeron el riesgo del criterio de valoración principal de compuesto, de muerte CV, infarto de miocardio (IM) y accidente cerebrovascular (ACV) cuando se agregaron a las normas terapéuticas para pacientes con DMT2 que ya sufrían ECV o estaban en riesgo de sufrirla.

Se iniciaron más de 20 estudios de resultados con aproximadamente 190000 participantes a fin de cumplir con los requisitos regulatorios para la investigación clínica de nuevos fármacos para la diabetes mellitus publicados en 2008 por la United States Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicines Agency (EMA). Estos estudios descartaron el exceso de riesgo de episodios CV adversos importantes para saxagliptina, alogliptina, sitagliptina, lixisenatida y exenatida.

Además de la demostración de seguridad CV, empagliflozina, canagliflozina, liraglutide y semaglutida también mejoraron los resultados CV. Esta evidencia se incorporó a las etiquetas de empagliflozina, liraglutida y semaglutida para pacientes con DMT2 y ECV. Otros grandes estudios están en marcha. Además, datos de grandes estudios internacionales de farmacoepidemiología mostraron que el inicio del tratamiento con inhibidores de SGLT-2 se asocia con menor riesgo de episodios CV importantes en comparación con otros fármacos hipoglucemiantes.

Los datos de estos estudios de resultados en marcha se integraron en diferentes grados a las guías de diabetes y de cardiología en varios países. A pesar de estas recomendaciones, la adopción de estos tratamientos cardioprotectores en la práctica médica sigue siendo relativamente baja.

Este artículo resume los resultados más importantes de una reunión de trabajo  de la Cardiovascular Round Table (CRT) y de la European Society of Cardiology (ESC) efectuada en febrero de 2018 y menciona conceptos acerca de pasos de cooperación para mejorar la implementación de un tratamiento que combine el descenso de la glucemia con el beneficio CV en pacientes con DMT2 y ECV ya comprobada o con alto riesgo CV.

El criterio principal de valoración compuesto en todos los estudios siguientes fue muerte CV, IM no mortal o ACV no mortal.

1. En el estudio EMPA-REG OUTCOME, empagliflozina redujo significativamente el criterio de valoración principal compuesto en relación con placebo en pacientes con DMT2 y ECV ya establecida cuando se lo añadió al tratamiento hipoglucemiante estándar. También disminuyeron la mortalidad por todas las causas y la hospitalización debida a insuficiencia cardíaca en pacientes aleatorizados a empagliflozina

2. Canagliflozina es también un inhibidor de SGLT-2 que se probó en el programa CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study). En relación con el placebo, canagliflozina disminuyó significativamente el riesgo del criterio de valoración compuesto principal cuando se lo agregó al tratamiento estándar.

La mortalidad por todas las causas no se redujo significativamente en la rama canagliflozina en relación con el placebo.

3. El estudio clínico CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation) que evaluó la eficacia y seguridad de canagliflozina vs. placebo cuando se la emplea además del tratamiento estándar para pacientes con nefropatía crónica y DMT2, se suspendió precozmente debido a que había logrado los criterios de eficacia prespecificados.

4. Liraglutida, el agonista del receptor GLP-1 se analizó en el estudio LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) .Liraglutida redujo el riesgo del criterio de valoración compuesto en relación con el tratamiento estándar. Asimismo, la mortalidad CV y la mortalidad por todas las causas disminuyeron significativamente con liraglutida.

5. Semaglutida, otro agonista del receptor de GLP-1, se evaluó en el estudio SUSTAIN-6 (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-Term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes). Semaglutida fue no-inferior al tratamiento estándar para reducir el riesgo del criterio principal de valoración compuesto.

6. En el estudio EXSCEL (Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering), exenatida fue no inferior al placebo, pero no redujo significativamente el criterio de valoración ya mencionado. También se confirmó la seguridad de lixisenatide.

Estudios de población sugieren que la utilidad CV asociada con un inhibidor de SGLT-2 es constante en pacientes con DMT2  con ECV o sin ella al inicio de los mismos.

Evidencia del mundo real de un gran estudio demográfico proporcionó datos complementarios aunque con otra metodología. Los resultados coinciden con datos de estudios aleatorizados de resultados con inhibidores de SGLT-2. En CVD-REAL (The Comparative Effectiveness of CardiovascularOutcomes) y CVD-REAL-2 se mostró la asociación con menor riesgo de mortalidad por todas las causas y de ECV, de hospitalización por insuficiencia cardíaca así como con IM y ACV con la iniciación de un inhibidor de SGLT-2 cuando se lo comparó con otros hipoglucemiantes.

Estos estudios sugieren que el beneficio  CV asociado con un inhibidor de SGLT-2 es similar en pacientes con DMT2 con ECV al inicio o sin ella. Eb el CVD-REAL se evaluaron todos los inhibidores de SGLT-2. El estudio EASEL (Evidence for Cardiovascular Outcomes with Sodium glucose co-transporter 2 inhibitors in the real world) mostró resultados similares.

En estudios retrospectivos más pequeños, pero similares, se observaron asociaciones significativas entre el empleo de agonistas del receptor de GLP-1 y la disminución del riesgo de mortalidad, IM agudo, ACV y el criterio de de valoración combinado en la población de pacientes con DMT2

Los inhibidores de SGLT-2 y los agonistas del receptor de GLP-1 como empagliflozina, canagliflozina, liraglutida y semaglutida se pueden recetar para normalizar la glucemia en pacientes adultos con DMT2, cualquiera sea su riesgo CV. Además, estos fármacos también mejoran los resultados CV, efecto que no se observó con otros tratamientos hipoglucemiantes.

Estos datos sugieren que el descenso de la glucemia no es el mecanismo principal para disminuir el riesgo cardiovascular. Es probable que estos fármacos ejerzan sus efectos cardioprotectores a través de otros mecanismos o debido a sus efectos sobre los factores de riesgo CV.

Es así que es necesario no centrarse solo en corregir la glucemia, al menos para prevenir la ECV, si bien la corrección de la glucemia sigue siendo importante para reducir las complicaciones microvasculares.

Metformina recomendada como tratamiento de primera línea tuvo efecto positivo sobre la ECV solo en un pequeño subgrupo de pacientes obesos, pero este efecto fue cuestionado por otra evidencia. A pesar de su utilidad, los nuevos tratamientos basados en la evidencia se indican recién cuando la metformina no logra el descenso de la glucemia. En vista de que reducen los episodios CV importantes y la muerte, es necesario que los médicos consideren priorizar estos tratamientos mucho antes en la trayectoria de la enfermedad.

Los pacientes de los estudios de resultados presentados sufrían ECC o tenían alto riesgo de esta. No se sabe si habría efectos de resultados CV similares en pacientes con menor riesgo, sin ECV.

En el estudio REWIND (Researching Cardiovascular Events with a

Weekly Incretin in Diabetes) el 70% de los pacientes no sufrían ECV. En el estudio DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events), el 59,4% de los pacientes tenían múltiples factores de riesgo de ECV y el 40,6% sufrían ECV aterosclerótica.

Hasta ahora, la incorporación clínica basada en la evidencia de los cardioprotectores inhibidores de SGLT-2 y los agonistas del receptor de GLP-1 ha sido baja a pesar del conjunto de datos que demuestran mejores resultados CV con estos fármacos en pacientes con DMT2 y ECV preexistente o factores de riesgo.

Un análisis del Diabetes Collaborative Registry mostró que solo al 5,2% de los pacientes que satisfacían los criterios de elegibilidad para EMPA-REG OUTCOME se les recetó un inhibidor de SGLT-2 y solo al 6% de aquellos similares a la población LEADER se les recetó un agonista del receptor de GLP-1. En este análisis de observación los endocrinólogos fueron más proclives que los cardiólogos o los médicos de atención primaria a recetar estos medicamentos.

Un informe provisional sugiere que una proporción considerable de pacientes no están al tanto de la relación entre la diabetes mellitus y el riesgo CV y muchos subestiman su propio riesgo de ECV. Una mejor utilización de las nuevas modalidades terapéuticas para reducir el riesgo CV, necesitará cooperación entre endocrinólogos, cardiólogos y médicos de atención primaria. Las demoras en la evaluación de tecnología sanitaria o aprobación por las entidades que pagan estas también pueden impedir la incorporación a la práctica de nueva evidencia.

Los objetivos del tratamiento de la diabetes son disminuir las complicaciones, en especial la enfermedad macrovascular y microvascular. Los problemas macrovasculares se pueden disminuir si se optimiza la corrección de los factores de riesgo CV (por ej. cese del tabaquismo, normalización de la presión arterial, tratamiento de la dislipidemia) para cumplir con los objetivos recomendados por las guías y se recetan tratamientos hipoglucemiantes que disminuyan el riesgo CV. Lograr la normalización de la glucemia también reduce las complicaciones microvasculares.

Endocrinólogos y médicos de atención primaria necesitan trabajar en colaboración a fin de asegurar que la prevención de episodios CV sea un claro objetivo terapéutico para los pacientes con DMT2, complementario de la normalización de la glucemia. De este modo, disminuir el riesgo CV mediante el empleo, basado en la evidencia, de un inhibidor de SGLT-2  o un agonista del receptor de GLP-1 debe ser una importante prioridad.

Solo los inhibidores de SGLT-2 (empagliflozina, canagliflozina) y algunos agonistas del receptor de GLP-1 (liraglutida, semaglutida) reducen el riesgo de episodios CV. Aunque en el estudio PROactive (Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events), pioglitazona disminuyó el criterio de valoración secundario de mortalidad por todas las causas, IM no mortal y ACV, también aumentó las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca.

Los endocrinólogos a menudo consideran a los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) como el primer fármaco a agregar a la metformina para normalizar la glucemia, si bien no son superiores al placebo para disminuir los episodios CV en importantes estudios de resultados. La evidencia de la metformina para reducir el riesgo de ECV es limitada.

Los endocrinólogos deben elegir los tratamientos basados sobre los datos disponibles así como sobre las características de los tratamientos complementarios (por ej. efectos sobre el peso, la presión arterial, riesgo hipoglucémico, efectos secundarios) y las características específicas del paciente (comorbilidades, riesgo de efectos adversos, fragilidad, preferencias del paciente, costo)

> Pacientes con enfermedad cardiovascular comprobada y sin diabetes mellitus

La diabetes mellitus es un importante factor de riesgo de problemas CV. Los cardiólogos se deben asegurar que los pacientes con ECV sean pesquisados apropiadamente para diabetes. Las guías actuales recomiendan análisis de la HbA1c y la glucemia en ayunas para la pesquisa inicial, complementada por una prueba de tolerancia oral a la glucosa si las mismas no son concluyentes

> Pacientes con enfermedad cardiovascular comprobada y con diabetes mellitus

Los cardiólogos deben evaluar el control de la glucemia como se indició más arriba, lograr el tratamiento óptimo de los factores de riesgo CV y recetar o recomendar tratamientos de descenso de la glucosa que disminuyan también los episodios CV en estos pacientes.

Los cardiólogos deben insistir en estos enfoques con los médicos de atención primaria que derivan los pacientes para evaluaciones CV y a los que son derivados los pacientes con ECV.

Otra estrategia es asegurarse que todos los pacientes con DMT2 hospitalizados por un síndrome coronario agudo u otra manifestación de ECV sean dados de alta con un fármaco hipoglucemiante o como mínimo recomendar al médico de atención primaria  la implementación de este tratamiento.

Este enfoque se podría integrar a los procesos existentes diseñados para asegurar que los pacientes CV sean dados de alta con otros tratamientos basados en la evidencia, entre ellos antitrombóticos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, estatinas y beta-bloqueantes. Los cardiólogos deberían comunicar el plan terapéutico al médico de atención primaria del paciente y a los endocrinólogos para asegurar la continuidad del tratamiento y el control apropiado después del alta.

Las iniciativas educativas apoyadas por organizaciones profesionales pueden contribuir a concientizar a los médicos sobre la evidencia que apoya a los fármacos hipoglucemiantes que disminuyen el riesgo CV. Por ejemplo la ESC junto con la European Association of Preventive Cardiology inició un programa educativo sobre Diabetes y Enfermedad Cardiovascular.

El programa aumentará el conocimiento de la diabetes como factor de riesgo cardiovascular y proporcionará recursos educativos sobre tratamiento del riesgo cardiovascular a un amplio grupo de profesionales a través de webinars, seminarios con experiencia práctica, acceso a publicaciones científicas, sesiones en congresos y plataformas de redes sociales. Asimismo, la ESC junto con la European Association for the Study of Diabetes (EASD) creará guías sobre diabetes, prediabetes y enfermedad cardiovascular a publicarse durante 2019.

> Función del médico de atención primaria

Ante la creciente epidemia de diabetes se está implementando un modelo de atención en el que más pacientes reciben tratamiento en atención primaria. Los médicos de atención primaria tienen por lo tanto una función importante en el tratamiento de los pacientes con diabetes.

Sin embargo no se están implementando en atención primaria intervenciones basadas en la evidencia y son necesarios más educación y empoderamiento y mejorar las calificaciones profesionales para los médicos de atención primaria. Las iniciativas educativas mencionadas también se podrían aplicar a la atención primaria.

Los estudios de resultados cardiovasculares en la DMT2 produjeron un conjunto importante de datos en muy poco tiempo, sin precedentes en este campo. Es necesaria más discusión a fin de resolver las controversias actuales, tales como,

1. ¿Descartar el daño CV sería suficiente para autorizar un fármaco que produzca el descenso de la glucemia?

2. ¿Deberían las regulaciones exigir la demostración de utilidad CV para todos los fármacos hipoglucemiantes empleando estudios aleatorizados controlados caros?

3. ¿Se deberían repetir los estudios de seguridad CV para cada fármaco nuevo de una clase ya existente?

4. Los estudios de nuevos fármacos ¿Deberían comparar a estos con fármacos con utilidad demostrada para ECV en lugar de compararlos con placebo?

Además de estas presuntas prioridades, investigar poblaciones de menor riesgo (por ej. pacientes con ECV preexistente sería de especial interés, ya que hay una demora entre el diagnóstico de diabetes y la aparición de ECV manifiesta. El

tratamiento precoz de la DMT2 podría mejorar los resultados, pero es necesario probar esta hipótesis con estudios de resultados. Serán precisos recursos e inversiones considerables para estudiar tratamientos en pacientes de menor riesgo, ya que deberán tener un seguimiento prolongado (>10 años) para acumular suficientes resultados a fin de evaluar con solidez la eficacia de las estrategias de prevención CV.

Proporcionar una orientación clara para médicos y pacientes es un propósito importante de la etiqueta de los productos. En los Estados Unidos las etiquetas incluyen indicaciones claras ‘para reducir el riesgo de muerte CV (empagliflozin)’ y ‘para reducir efectos CV adversos importantes (liraglutida)’ en pacientes con DMT2 y ECV comprobada. En Europa no especifican una indicación CV, pero se menciona la eficacia y la seguridad. Este enfoque quizás no sea fácil de entender para médicos o pacientes, limitando así el acceso a estos tratamientos.

Los pacientes con DMT2 tienen alto riesgo de muerte CV y de resultados CV adversos. Los médicos, mediante tratamientos basados en la evidencia, pueden mejorar tanto los valores de la glucemia como el resultado CV para los pacientes con DMT2 con alto riesgo de ECV o con ECV comprobada. Todavía no se adoptaron esos tratamientos en la mayoría de los pacientes indicados a pesar de evidencia rigurosa de estudios de resultados y de recomendaciones de las guías.

La cooperación entre endocrinólogos, cardiólogos, clínicos, médicos de atención primaria y asesores en tecnología sanitaria es esencial para lograr la implementación óptima de la evidencia. Los líderes de opinión en cardiología y endocrinología tienen la responsabilidad de identificar métodos eficaces de diseminación del conocimiento para asegurar que los pacientes indicados tengan acceso a y se les ofrezcan estos tratamientos que prolongan la vida y reducen la morbilidad.

Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira