El tromboembolismo venoso (TEV) es una causa importante de morbilidad y mortalidad en pacientes con cáncer. Mientras que la anticoagulación para el TEV asociado al cáncer se limitó a los antagonistas de la vitamina K (AVK) y heparina durante varias décadas, como una nueva opción terapéutica recientemente han surgido los anticoagulantes orales directo (ACOD).

Debido a que ningún agente ha demostrado superioridad constante sobre los demás en el manejo de estos pacientes, el clínico debe considerar cuestiones como la eficacia del agente para prevenir la recurrencia del  TEV, el riesgo de sangrado, las interacciones con los tratamiento anticancerosos, la vía de administración, el costo financiero y la utilidad del monitoreo.

De este modo, la decisión sobre la anticoagulación óptima es compleja y específica para cada paciente. Independientemente de la elección del agente, la anticoagulación es más difícil en los pacientes con cáncer. Estos pacientes muestran mayores tasas de TEV y de las tasas de complicaciones hemorrágicas con la anticoagulación en comparación con los pacientes no cancerosos.

Durante más de una década, la heparina de bajo peso molecular (HBPM) ha sido el tratamiento estándar del TEV asociado al cáncer, ya que demostró tasas más bajas de recurrencia del TEV, comparada con la warfarina. Sin embargo, la terapia con HBPM es más costo0sa. Por otra parte, las inyecciones frecuentemente impactan en la calidad de vida, lo que puede reducir la adherencia del paciente.

En los últimos años, los ACOD, que incluyen un inhibidor directo de la trombina, el dabigatrán y los inhibidores directos del factor Xa, apixaban, edoxaban y rivaroxaban, han surgido como agentes estándar para el tratamiento del TEV en la población no cancerosa. Estudios importantes demuestran la no inferioridad con respecto a la warfarina. En consecuencia, estos agentes son una alternativa atractiva a la HBPM para tratar pacientes con cáncer.

Además de la anticoagulación inicial para el TEV en los pacientes con cáncer, también es importante considerar la anticoagulación para la profilaxis primaria y la anticoagulación extendida más allá de los 6-12 meses iniciales del tratamiento.

En los pacientes con cáncer, los ACOD han llamado la atención por su posible utilidad como profilaxis primaria en pacientes de alto riesgo, junto con el uso estratégico de los puntajes de predicción clínica.

Tromboembolismo y dificultades específicas de la población con cáncer

Si bien las tasas varían dependiendo de varias características relacionadas con el pacientes y la malignidad, el TEV es común en la población con cáncer. La malignidad representa el 20-30% de los eventos iniciales del TEV, mientras que el TEV ocurre en casi el 20% de los pacientes con cáncer.

Los tratamientos contra el cáncer, incluidas las quimioterapias citotóxica, dirigida y hormonal, la radioterapia y la cirugía, pueden aumentar aún más el riesgo de TEV, el que en total es 4 a 7 veces más elevado en los pacientes sin cáncer.

En los pacientes con cáncer, no solo aumenta el riesgo de TEV sino que los pacientes con TEV tienen más hospitalizaciones, mayor tasa de enfermedad metastásica y peor tasa de supervivencia general en comparación con los pacientes con cáncer sin TEV, con múltiples tipos de tumores. El TEV es la segunda causa más importante de muerte en pacientes con cáncer, solo superada por la malignidad en sí.

El estímulo trombofílico de la malignidad puede ser extremadamente difícil de controlar en algunos pacientes con cáncer, incluso con niveles de anticoagulación terapéuticos.

Aunque en el manejo del TEV, frecuentemente la anticoagulación es efectiva en pacientes con cáncer, las complicaciones de la anticoagulación son más frecuentes y severas en esta población. Los pacientes con cáncer tienen una tasa 3-4 veces mayor de recurrencia del TEV que los pacientes sin cáncer.

Los pacientes con cáncer anticoagulados también tienen 2-3 veces mayores tasas de hemorragia mayor comparados con los pacientes sin cáncer anticoagulados. Estos hallazgos pueden estar relacionados con interacciones farmacológicas con los medicamentos dirigidos contra el cáncer, las náuseas, una ingesta oral deficiente, trombocitopenia, trastornos metabólicos que afectan el nivel de la anticoagulación, costo y acceso a la atención médica.

HBPM para el tratamiento del cáncer asociado a TEV

Durante más de una década se han establecido pautas de consenso para el uso de la HBPM como el estándar de atención para el tratamiento inicial del TEV asociado al cáncer. Se ha demostrado que la HBPM reduce la recurrencia del TEV comparada con los la AVK, pero puede aumentar el riesgo de hemorragia mayor. Dos ensayos que compararon la HBPM con la warfarina para el TEV asociado al cáncer tuvieron resultados dispares.

Debido a las diferencias en los resultados de importantes estudios, y a pesar de las pautas de consenso de sociedades profesionales que recomiendan la HBPM, el tratamiento indefinido con HBPM ha hallado muchos obstáculos y la adherencia del paciente y del prestador es subóptima.

Esto puede deberse en parte al menor costo y facilidad de administración oral de los anticoagulantes orales directos, por la preferencia del paciente y del prestador para evitar el dolor, los hematomas y, los hematomas motivados por la inyección de HBPM, lo que también influye en la elección en el mundo real. La mediana de la duración del tratamiento con HBPM también es menos de la mitad que con warfarina y rivaroxabán. Se requieren opciones de anticoagulantes seguros y efectivos para pacientes con cáncer.

Anticoagulantes orales directos para el tratamiento del cáncer asociado ah TEV

Los resultados de importantes estudios muestran la no inferioridad de los ACOD con relación a la warfarina en la prevención de la recurrencia del TEV, así como para disminuir las tasas de sangrado en la población general. A su vez, los ACOD han reemplazado a la warfarina como el estándar de atención para el tratamiento del TEV en la mayoría de los pacientes sin cáncer.

Cada uno de los ensayos fundamentales que establecen a los ACOD como el estándar de atención para el tratamiento del TEV en la población no cancerosa, contiene solo un pequeño subconjunto de pacientes con cáncer.

Un metaanálisis de 6 de estos ensayos clínicos en fase III de pacientes con cáncer hallaron una recurrencia del TEV significativamente menor en el grupo ACOD que en el grupo que recibió AVK, con un riesgo similar de sangrado significativo, mientras que otro metaanálisis que examinó la misma subpoblación de pacientes con cáncer de esos 6 ensayos no halló una reducción importante de la recurrencia del TEV.

Estos metaanálisis pueden no ser generalizables para la población con cáncer, ya que varios de los ensayos no incluyeron pacientes con cáncer activo, y no tienen datos sobre el tipo y el estadio del cáncer, como tampoco se describió el uso de los tratamientos anticancerosos. A pesar de estas limitaciones, los resultados de estos análisis de subgrupos sugieren que los ACOD pueden ser apropiados para pacientes con cáncer, o al menos para ciertos grupos de pacientes con cáncer.

Para estudiar directamente la población con cáncer se han hecho varios estudios multicéntricos controlados y aleatorizados que comparan a los inhibidores directos del Xa con la HBPM para el tratamiento inicial de cáncer asociado a TEV (Hokusai VTE Cancer y ADAM VTE).

Elegir entre ACOD y otros anticoagulantes para el tratamiento del TEV

A medida que se publican nuevos datos, las estrategias para el manejo del cáncer asociado al TEV evolucionaron rápidamente. Los ACOD representan una alternativa atractiva a la bien establecida HBPM, ampliando el arsenal de anticoagulantes estudiados en pacientes con cáncer. Al momento de escribir este trabajo, la mayoría de las pautas de consenso aún favorecían a la HBPM pero, dicen los autores, esto está empezando a cambiar.

En 2018, la International Society for Thrombosis and Haemostasis se convirtió en el primer organismo importante en sugerir el uso de los ACOD para pacientes con cáncer y diagnóstico de TEV agudo, bajo riesgo de sangrado y sin interacciones farmacológicas con la terapia sistémica actual.

Hoy en día, las pautas de la National Comprehensive Cancer Network recomiendan el rivaroxabán como opción de monoterapia, el apixaban "para los pacientes que se niegan a recibir la HBPM o tienen razones para evitarla " y, el edoxaban para después de un tratamiento inicial con heparina.

Para fines de 2019 se esperan los resultados de la nueva guía la American Society of Hematology. Es importante tener en cuenta que mientras los ACOD son favorables en muchos sentidos (dosis fija sin monitoreo de laboratorio, menos interacciones con las terapias para el cáncer, vía de administración oral), no significa que serán universalmente preferidos para todos los pacientes con cáncer.

El aspecto principal de los ACOD que los hace atractivos respecto de la HBPM es la administración oral.

En el ensayo SELECT-D, la duración media del tratamiento asignado fue más corta con dalteparina, principalmente debido a las molestias de las inyecciones. Sin embargo, un análisis de entrevistas de pacientes, también del ensayo SELECT-D, mostró que la mayoría de los pacientes expresó que las inyecciones eran sencillas y aceptables. Por otra parte, un ejercicio conjunto basado en la elección mostró una leve preferencia por la administración oral sobre la inyección.

Lo más valorado por los pacientes fue la mínima interferencia con el tratamiento del cáncer, la menor tasa de recurrencia de la trombosis y el bajo riesgo de sangrado mayor. Una encuesta internacional de más de 500 médicos y 800 pacientes mostró que los médicos sobreestiman enormemente la carga de las inyecciones subcutáneas diarias percibida por los pacientes.

Al igual que los pacientes con cáncer que reciben tratamiento para el TEV, además de la comodidad también valoran la efectividad y seguridad, los médicos también deben discutir las preferencias individuales con sus pacientes.

Por otra parte, si bien existe una gran conciencia de las interacciones farmacológicas con los AVK, faltan datos sobre las interacciones de los ACOD con los medicamentos contra el cáncer. Hasta la fecha, en general, la importancia clínica de las interacciones de los ACOD con otros medicamentos es relativamente desconocida.

El dabigatrán se metaboliza a través de las vías de la glicoproteína P, mientras que el rivaroxabán y el apixaban son metabolizados por vía de CYP3A4 y CYP2J2; ninguno de los ACOD aprobados en la actualidad afectan la actividad de estas vías metabólicas en sí mismas.

Es importante reconocer que, aunque hay varios medicamentos que pueden modular los niveles plasmáticos de los ACOD, faltan datos farmacocinéticos de las interacciones farmacológicas específicas. Teóricamente, los médicos deben ser cautelosos al utilizar quimioterapias u otros medicamentos (por ej., antifúngicos) que pueden influir en el metabolismo de los ACOD).

Por otra parte, las quimioterapias pueden influir en la biodisponibilidad de los ACOD debido a los efectos secundarios. Por ejemplo, el mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal que se ha observado con los ACOD puede disminuir la preferencia de los pacientes tratados con los anticancerígenos que interrumpen la mucosa gastrointestinal, porque potencialmente aumenta la absorción.

En el caso de pacientes de edad avanzada o frágiles, para quienes las hemorragias mayores pueden ser altamente mórbidas, otro tema importante a considerar es la reversibilidad de la anticoagulación. Existen agentes de inversión para los ACOD. El idarucizumab es un fragmento Fab de anticuerpo aprobado para revertir rápidamente los efectos del dabigatrán.

El andexanet α es una proteína FXa recombinante modificada humana que actúa como señuelo para unir los inhibidores del factor Xa, reduciendo drásticamente la actividad anti-Xa. El andexanet es extremadamente costoso.

Actualmente está en desarrollo el ciraparantag, originalmente diseñado para revertir los efectos de la heparina no fraccionada y la HBPM pero también se ha demostrado que revierte los efectos de los ACOD. Es importante destacar que muchos de estos agentes de reversión de ACOD se han asociado a trombosis y riesgos de mortalidad.

La insuficiencia renal asociada con la edad, o la quimioterapia con toxicidad renal pueden impedir el uso tanto de la HBPM como de los ACOD. Actualmente, no se recomienda el dabigatrán para los pacientes con bajo clearance de creatinina, mientras que el apixaban y el rivaroxabán pueden usarse con mucha precaución, así como la HBPM, que se excreta principalmente por el riñón.

En pacientes seleccionados con cáncer e insuficiencia renal, la HBPM se puede administrar en dosis más bajas, haciendo una estrecha vigilancia de la anticoagulación mediante los niveles de anti-Xa.

En los pacientes con cáncer en particular, el grado de disfunción renal se correlaciona con el riesgo de sangrado mayor, lo que destaca la importancia de seleccionar el anticoagulante que tenga un buen perfil de seguridad. Para algunos de estos pacientes, la mejor opción puede ser la warfarina, ya que es el único agente que puede ser fácilmente monitoreado.

Utilidad de los ACOD para profilaxis primaria del TEV

Aunque actualmente la Sociedad de Oncología de EE. UU. recomienda la tromboprofilaxis primaria (antes de cualquier evento de TEV) en pacientes hospitalizados con cánceres activos, no se recomienda en el entorno ambulatorio de rutina debido al mayor número necesario para tratar. Sin embargo, no indica que la tromboprofilaxis pueda ser considerada para ciertos pacientes de alto riesgo, quienes presentan varias características.

En particular el sitio del tumor se asocia con diferentes riesgos de TEV, siendo los de mayor riesgo el adenocarcinoma ductal pancreático y el adenocarcinoma gástrico. La etapa también permite establecer el riesgo de TEV; los pacientes con enfermedad metastásica tienen 20 veces mayor riesgo de TEV comparados con aquellos sin cáncer. También se ha demostrado que los biomarcadores moleculares, como el factor tisular, el dímero-D y la selectina-P predicen un riesgo mayor de TEV asociado al cáncer.

Se han creado numerosos sistemas de puntos para la predicción clínica, para identificar mejor a los candidatos para la profilaxis primaria, según sus perfiles de riesgo individuales. El puntaje de Khorana fue el primer puntaje de predicción clínica para predecir específicamente el riesgo de TEV en pacientes con cáncer y es el más utilizado.

Sus ventajas son la relativa simplicidad, la validación exitosa en múltiples estudios y el elevado valor predictivo negativo, lo que permite a los médicos excluir a los pacientes de bajo riesgo, de la tromboprofilaxis y su riesgo de hemorragia.

Las limitaciones relativas incluyen un bajo valor predictivo positivo, la necesidad de una estratificación de riesgo adicional (la mayoría de los pacientes se clasifican como de riesgo intermedio) y la falta de validez consistente en cánceres en sitios únicos. Otros puntajes de predicción clínica que modifican el Khorana original son el puntaje de Protecht y el puntaje de Viena.

Los resultados de estos estudios AVERT y CASSINI sugieren que el apixaban y el rivaroxaban utilizados para la tromboprofilaxis primaria en pacientes de alto riesgo pueden reducir la tasa de TEV, con perfiles de seguridad muy favorables, aunque estos estudios excluyeron a los pacientes con disfunción orgánica basal, condición común en los pacientes con cáncer del mundo real.

Utilidad de los ACOD para la anticoagulación extendida

Hasta la fecha se han hecho pocos estudios que investiguen la eficacia y seguridad de la anticoagulación continua para el cáncer asociado a TEV, transcurridos los primeros 3 a 6 meses. Ensayos como EINSTEIN CHOICE y AMPLIFYEXT han demostrado la eficacia y seguridad de los ACOD en la anticoagulación prolongada para pacientes con TEV de la población general, pero estos ensayos no incluyeron muchos pacientes con cáncer.

Las guías más nuevas recomiendan la terapia continua si el cáncer aún está presente o si el paciente sigue recibiendo tratamiento dirigido contra el cáncer. En los estudios DALTECAN y TiCAT, los pacientes con cáncer asociado al TEV fueron tratados con dalteparina o tinzaparina durante 12 meses. Sus resultados avalan las recomendaciones de anticoagulación continua más allá de los 6 meses.

También se demostró que el riesgo de recurrencia del TEV o de hemorragia fue mayor en los primeros 3 a 6 meses y que el riesgo de recurrencia del TEV persistió más de 6 meses, lo que indica la necesidad de continuar la anticoagulación (lo que ya había sido observado en el ensayo Hokusai VTE Cancer.

Por otra parte, los estudios de una cohorte también demostraron menor riesgo de recurrencia de TEV a los 12 meses en los pacientes tratados con rivaroxabán, comparado con la BPM y warfarina. Aunque el ensayo SELECT-D fue inicialmente destinado a estudiar pacientes más allá de 6 meses, esta fase fue terminada debido al lento reclutamiento.