Introducción

Para los pacientes hospitalizados con un síndrome coronario agudo (SCA), el riesgo de resultados cardiovasculares adversos aumenta con la edad y es más alto para los pacientes de edad avanzada. Aunque las personas de 75 años o más representan el 6% de la población, representan más del 65% de todas las muertes por enfermedad cardiovascular (ECV), y se espera que el número de individuos de EE. UU. en este grupo de edad se duplique para 2050 .

Aunque los ensayos aleatorios han demostrado que el tratamiento de alta intensidad para reducir los niveles de lípidos reduce los eventos de ECV en pacientes después de un SCA cuya edad promedio es de aproximadamente 60 años,  la evidencia que respalda el beneficio de la terapia intensiva para reducir los niveles de lípidos entre los pacientes de edad avanzada es más limitada.

Además, se ha planteado la preocupación de que una terapia más intensiva para reducir los niveles de lípidos en los ancianos puede estar asociada con un mayor riesgo de efectos adversos en comparación con los pacientes más jóvenes.

Por ello, las recientes pautas de tratamiento de lípidos y la reciente actualización de las recomendaciones sobre el uso de terapias sin estatina para reducir los niveles de colesterol, citando la limitada información disponible, respaldan el uso de una terapia moderada con estatinas y no recomiendan el uso rutinario de alto -intensidad para pacientes mayores de 75 años.

El ensayo Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) evaluó el efecto del tratamiento de mayor intensidad para reducir los niveles de lípidos con ezetimibe combinado con simvastatina en comparación con simvastatina y placebo (en adelante, monoterapia con simvastatina) entre pacientes con un SCA estabilizado y observó que el ezetimibe añadido a la terapia con estatinas redujo gradualmente los niveles de colesterol LDL-C  y mejoró los resultados de ECV.

IMPROVE-IT inscribió pacientes sin límite de edad superior. En este análisis secundario, examinamos la asociación de la edad con el beneficio del tratamiento intensivo para reducir los niveles de lípidos con ezetimibe combinado con simvastatina versus monoterapia con simvastatina en IMPROVE-IT.

Métodos

Diseño, entorno, participantes . En este análisis secundario preespecificado del ensayo clínico global, multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, IMPROVE-IT, los resultados y riesgos se compararon por edad entre los pacientes de 50 años o más después de una hospitalización por SCA.

Intervenciones.  Asignación aleatoria doble ciego a simvastatina y ezetimibe combinadas o simvastatina y placebo con seguimiento durante una mediana de 6 años (rango intercuartil, 4.3-7.1 años).

Principales resultados y medidas.  El punto final compuesto primario consistió en muerte por enfermedad cardiovascular, infarto de miocardio (IM), accidente cerebrovascular, angina inestable que requirió hospitalización y revascularización coronaria después de 30 días. También se analizaron los puntos finales adversos isquémicos y de seguridad individuales y las variables lipídicas.

Resultados

Pacientes, características basales y presentación clínica

Un total de 18 144 pacientes (13 728 hombres [75.7%] y 4416 mujeres [24.3%]; edad media [DE], 64.1 [9.8] años) se inscribieron en IMPROVE-IT desde el 1 de enero de 2005 hasta el 31 de diciembre de 2010, de los cuales 10 173 (56,1%) eran menores de 65 años; 5173 (28.5%), de 65 a 75 años de edad; y 2798 (15,4%), de 75 años o más (mediana de edad del grupo más antiguo, 79,1 años [rango intercuartil, 77,0-91,8 años]) en la aleatorización. Al final del ensayo, la edad media de los pacientes de 75 años o más al inicio del estudio era de 85 años (rango intercuartil, 83-88 años).

En comparación con los pacientes más jóvenes, los de 75 años o más tenían una mayor prevalencia de hipertensión (2039 [72.9%]) y antecedentes de ECV (330 [11.8%]) o enfermedad vascular periférica (249 [8.9%]) y fumar cigarrillos menos prevalente (264 [9,4%]).

El uso de estatinas antes de la inscripción al estudio fue más común entre las personas de 65 a 74 años (2142 [41.4%]) y las de 75 años o más (1153 [41.2%]). La forma de presentación del SCA entre los pacientes mayores fue más a menudo un infarto de miocardio sin elevación del segmento ST o angina inestable.

Disminución de los niveles de lípidos según la edad y el tratamiento

Los porcentajes de reducción del nivel de LDL-C por monoterapia con simvastatina y por simvastatina-ezetimibe fueron similares en todos los grupos de edad. Dentro de cada grupo de edad, el nivel de LDL-C alcanzado fue de 15 a 17 mg / dL más bajo con simvastatina-ezetimibe que con monoterapia con simvastatina.

Cuando la edad se consideró como una variable continua, las interacciones tratamiento por edad para reducir los niveles de LDL-C no fueron significativas, lo que sugiere que no hay un efecto diferencial aparente de la edad sobre la reducción de los niveles de lípidos al agregar ezetimibe a la simvastatina.

Resultados cardiovasculares según edad y tratamiento

Como se informó anteriormente, en la población general de IMPROVE-IT, la terapia de mayor intensidad para reducir los niveles de lípidos con simvastatina-ezetimibe combinada fue efectiva para reducir el punto final primario en comparación con la monoterapia con simvastatina (32.7% vs 34.7%; HR 0.94; 95% CI, 0,89-0,99; P  = 0,02).

A medida que aumentaba la edad, la tasa del punto final primario a los 7 años aumentó en el brazo de monoterapia con simvastatina a 30.8% para pacientes menores de 65 años, 35.8% para pacientes de 65 a 74 años y 47.6% para pacientes de 75 años o más.

Para pacientes de 75 años o más, la tasa de muerte por ECV, infarto de miocardio no fatal, angina inestable que conduce a hospitalización, revascularización coronaria después del día 30 o accidente cerebrovascular no fatal fue menor con simvastatina-ezetimibe dentro de los primeros 12 meses, y las curvas continuaron divergiendo durante Los 7 años de seguimiento.

El tratamiento con simvastatina-ezetimibe produjo una reducción absoluta del punto final primario compuesto para pacientes menores de 65 años de 0.9% (29.9% vs 30.8%; HR, 0.97; IC 95%, 0.90 -1.05), para pacientes de 65 a 74 años de 0.8% (35.1% vs 35.9%; HR, 0.96; IC 95%, 0.87-1.06), y para pacientes de 75 años o más de 8.7% (38.9% vs 47.6% ; HR, 0.80; IC 95%, 0.70-0.90).

Cuando se analizó la edad como una variable categórica, la interacción entre la edad y el efecto del tratamiento para simvastatina-ezetimibe para el punto final primario fue significativa (P = .02 para la interacción).

Entre los pacientes menores de 75 años o mayores de 75 años, los números necesarios para tratar para prevenir 1 evento de punto final primario mediante el tratamiento con simvastatina-ezetimibe fueron 125 y 11, respectivamente.

Con respecto a los puntos finales individuales de ECV de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular isquémico y el punto final compuesto de muerte por ECV, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, la asignación aleatoria a simvastatina-ezetimibe se asoció con HR favorables para pacientes en diferentes grupos de edad, incluidos los de 75 años o más.

Sin embargo, ninguna de las pruebas formales para la interacción entre la edad y el efecto del tratamiento para los puntos finales individuales u otros compuestos fue significativa. No hubo diferencias relacionadas con el tratamiento en la muerte por todas las causas en ningún subgrupo de edad.

Encontramos una incidencia creciente del punto final primario con el aumento de la edad y, de acuerdo con el análisis categórico, una mayor separación de las curvas de eventos para los grupos de tratamiento que favorecen el tratamiento con simvastatina-ezetimibe con el aumento de la edad.

En un análisis de sensibilidad que trata la edad como una variable continua, la interacción entre la edad y el efecto del tratamiento no fue significativa. Cuando los pacientes fueron estratificados por edad y riesgo clínico, era evidente que, en comparación con la monoterapia con simvastatina, la simvastatina-ezetimibe redujo significativamente el riesgo de muerte por ECV, IM y accidente cerebrovascular isquémico entre los pacientes de mayor riesgo en aquellos de 75 años o más y aquellos menores de 75 años.

Resultados de seguridad según la edad y el tratamiento

La tasa de rabdomiólisis y miopatía y la tasa de elevación de los niveles séricos de aspartato aminotransferasa o alanina aminotransferasa fueron muy bajas, no aumentaron con la edad y no aumentaron con la simvastatina-ezetimibe combinada en comparación con la monoterapia con simvastatina.

Las tasas de cáncer, cataratas y eventos neurocognitivos recién diagnosticados aumentaron con la edad, pero no fueron más frecuentes entre los pacientes asignados a simvastatina-ezetimibe en comparación con la monoterapia con simvastatina en cualquier grupo de edad.

Las tasas de accidente cerebrovascular hemorrágico no fueron diferentes entre los 2 brazos en los 75 años o más. Las tasas se basan en 20 eventos totales en esta población, de los cuales 11 ocurrieron sin el fármaco del estudio (> 30 días después de suspender la terapia), y 9 de los 11 eventos ocurrieron en el brazo de simvastatina-ezetimibe.

Discusión

Ensayos clínicos recientes sugieren que la terapia de alta intensidad para reducir los niveles de lípidos con una estatina reduce significativamente los eventos adversos de ECV en pacientes con enfermedad coronaria establecida. Sin embargo, el uso de la terapia de alta intensidad para reducir los niveles de lípidos entre las personas de edad avanzada sigue siendo controvertido, al menos en parte debido a la persistente incertidumbre sobre si confiere un beneficio clínico significativo y si es seguro en personas de edad avanzada.

Como resultado, las pautas recientes de tratamiento con lípidos no recomiendan el uso rutinario de la terapia con estatinas de alta intensidad para pacientes mayores de 75 años. Estos datos de IMPROVE-IT, aportan nueva información que es relevante para esta controversia.

1. Primero, encontramos que la terapia de mayor intensidad para disminuir los niveles de lípidos al agregar ezetimibe a la simvastatina proporcionó una reducción similar en los niveles de LDL-C en todos los grupos de edad.
    
2. En segundo lugar, la edad fue un marcador poderoso para un mayor riesgo absoluto de eventos recurrentes de ECV que fue modificable con terapia de mayor intensidad para disminuir los niveles de lípidos.
    
3. En tercer lugar, observamos que, en comparación con los pacientes más jóvenes, la reducción del riesgo absoluto para el punto final primario fue sustancialmente mayor para los pacientes de 75 años o más. Como resultado, entre este grupo de más edad, solo 11 pacientes deben ser tratados con simvastatina-ezetimibe para prevenir 1 evento isquémico adverso.

Aunque un reciente metanálisis observó un beneficio de la terapia con estatinas para reducir los eventos vasculares mayores entre los pacientes mayores de 75 años, la magnitud del beneficio parecía reducida en comparación con la de los pacientes más jóvenes, y el análisis de la terapia de intensidad alta versus moderada incluyó a menos de 2400 pacientes.

Por lo tanto, a pesar de más de una década de ensayos clínicos aleatorizados de terapia de intensidad alta versus moderada para reducir los niveles de lípidos para la prevención secundaria que involucra a más de 39.000 participantes, persiste una incertidumbre razonable con respecto a la utilidad clínica de la terapia de alta intensidad para pacientes de edad avanzada.

Con respecto a la seguridad, los resultados actuales de IMPROVE-IT sugieren que los pacientes de 75 años o más con SCA estabilizado obtienen un beneficio sustancial de la terapia para reducir los niveles de lípidos mediante la adición de ezetimibe a un régimen de estatinas en comparación con la monoterapia con estatinas menos intensiva, sin ningún aumento significativo en los eventos adversos.

Una revisión de ensayos aleatorios de estatinas en comparación con placebo también planteó una posible preocupación con respecto a un mayor riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico con el tratamiento con estatinas en pacientes con antecedentes de enfermedad cerebrovascular.

Nuestros análisis mostraron un exceso de 1 accidente cerebrovascular hemorrágico por 1000 años-paciente entre los pacientes que recibieron simvastatina-ezetimibe en el subgrupo de 75 años o más, lo que no fue estadísticamente significativo.

Es de destacar que los pacientes de edad avanzada no son el único grupo de alto riesgo que se beneficia con ezetimibe. Fueron observados grandes beneficios absolutos en otros grupos de alto riesgo en IMPROVE-IT, como pacientes con diabetes, pacientes que se han sometido a cirugía de revascularización coronaria, pacientes con accidente cerebrovascular previo, etc.

A la luz de estas observaciones, continuar tratando a pacientes de edad avanzada después de un SCA con terapia de intensidad moderada en lugar de mayor para reducir los niveles de lípidos representará una oportunidad perdida para mejorar progresivamente los resultados a largo plazo para esta población de alto riesgo.

Limitaciones

Aunque los análisis de los resultados estratificados por los límites de edad de menores de 65 años frente a 65 años o mayores y menores de 75 años frente a 75 años o más se especificaron previamente en el protocolo del estudio, el número de pacientes incluidos en los subgrupos puede haber tenido poca potencia para puntos finales particulares.

Aunque IMPROVE-IT fue un gran ensayo multicéntrico y multinacional que inscribió a una amplia población de pacientes después de una hospitalización por SCA, los pacientes que fueron seleccionados para la inscripción cumplían los criterios de inclusión apropiados y no tenían criterios de exclusión aparente, incluida la inestabilidad clínica.

Los pacientes de edad avanzada pueden haber sido menos propensos a calificar y / o estar dispuestos a participar en un ensayo clínico. Por lo tanto, se desconoce la generalización de las observaciones descritas a pacientes excluidos de IMPROVE-IT.