| La microbiota intestinal humana |
El tracto digestivo humano está habitado por numerosos microorganismos, predominando los phylus bacterianos de la comunidad microbiana intestinal. Los phylus principales son Bacteriodetes y Firmicutes. Muchos organismos intestinales generan metabolitos y ejercen funciones importantes para el envejecimiento saludable.
Se ha comprobado que las microbiotas intestinales (MI) individuales tienen distintos perfiles; los adultos son los que muestran más variaciones interindividuales. Sin embargo, a los largo de la vida, la MI de los adultos sanos es relativamente estable, incluso a lo largo del tiempo.
Dicha estabilidad aparece ya en los primeros años de vida, pero depende de la dieta del huésped y su estado de salud. También conecta al ambiente intestinal con el epigenoma, pero su comunicación con los sistemas del huésped implica diversas redes de señalización y mediadores.
El "eje intestino-cerebro" conecta la MI con el sistema nervioso central, a través de neuronas, hormonas o citocinas.
A pesar de la gran variación interindividual del perfil de la MI, hay una variedad de genes bacterianos que los huéspedes comparten. Este "microbioma central funcional" (MCF) está dado colectivamente por diferentes taxones microbianos, indicando que diferentes especies microbianas pueden reemplazarse funcionalmente entre sí.
Los enterotipos (racimos metagenómicos microbianos) intestinales hallados en muestras fecales de todo el mundo, se caracterizan por tener mayor abundancia de las familias Bacteroidaceae. NO se correlacionan con las características del host, como el índice de masa corporal, el género e incluso la edad, lo que implica su universalidad. Un estudio filogenético halló un MCF común a 4 grupos etarios diferentes: jóvenes (22–48), ancianos (65–75), centenario (99–104) y semi-supercentenario (105-109): Bacteroidaceae, Ruminococcaceae y Lachnospiraceae.
Se piensa que la composición y diversidad de la MI cambia con la edad. O sea, la MI de los ancianos es más diversa y variable. Ciertos cambios en la composición y la diversidad se asocian con la edad biológica o funcional, independiente de la edad cronológica.
La mayoría de los mencionados grupos etarios parece poseer una función central común de sus MI, dada por los miembros de los taxones más abundantes. Se ha concluido que lo importante para un envejecimiento saludable sería un cambio en la composición del MCF en la edad avanzada o, el enriquecimiento de las funciones no centrales.
| Los cambios en la microbiota intestinal se asocian con con la longevidad o el envejecimiento saludable |
Un enfoque potencialmente productivo para los roles de la MMI en el envejecimiento humano consiste en recopilar los cambios de la MI relacionados con la edad y examinar si los cambios tienen alguna importancia biológica. Como indicadores de la edad biológica se utilizaron varias medidas de la fragilidad y se halló que las características de la MI se asociaron con la edad biológica. Por otra parte, la diversidad de la MI se correlaciona inversamente con la edad biológica pero no con la edad cronológica.
Según las investigaciones, la disminución en general de la riqueza de la MI coincide con la acción de taxones microbianos se asocia con el envejecimiento no saludable. Por lo tanto, lo que sucede en la MI a mayor edad biológica puede ser muy diferente de lo que sucede con la edad cronológica, de allí la importancia de usar una medida biológica o funcional para los estudios de envejecimiento. Incluso con un cambio relacionado con la edad que parece biológicamente significativo es difícil determinar si la MI humana interviene en el envejecimiento, pero falta profundizar la investigación.
| Modelos animales de MI para el estudio de la longevidad y el envejecimiento saludable |
> Vías de señalización de nutrientes
La nutrición es el factor principal que da forma a la MI del huésped, afectando a su epigenoma, y puede vincular a la MI con el genoma del huésped. También es un factor ambiental clave que interactúa con los genes del huésped, especialmente aquellos de las vías de señalización de nutrientes. Por lo tanto:
La nutrición es un factor común que relaciona la MI con el genoma humano.
La restricción dietética o calórica (RDC) moderada influye tanto en la salud como en la vida útil, pero todavía queda mucho por aprender. La disponibilidad de nutrientes puede no ser el único insumo que puede afectar las vías que activan la respuesta a la RDC, porque las modificaciones de las neuronas gustativas u olfativas o, como se observó en un estudio animal (estudios de Caenorhabditis eleginos y Drosophila melanogaster), incluso el tratamiento de animales con olores derivados de la dieta, pueden modular esperanza de vida
Las vías de señalización de nutrientes incluyen las vías de señalización la insulina y del factor de crecimiento símil insulina. La activación de la proteinaquinasa (PK) B por la abundanci9a de nutrientes inactiva FOXO (Forkhead box O transcription factor), considerado un factor clave para la longevidad, ya que induce la expresión de muchas proteínas del metabolismo celular, la autofagia y la respuesta al estrés.
Por lo tanto, la menor disponibilidad de nutrientes o las mutaciones que debilitan la actividad de la PK, mejoran la actividad de FOXO. La barrera intestinal y las funciones de transporte de los nutrientes disminuyen con el envejecimiento y la disbiosis debilita la función de barrera del intestino, provocando mayor mortalidad de, como se observó en las moscas de la fruta envejecidas.
Otra vía importante de señalización de nutrientes comprende mTOR (N del T: proteína que ayuda a controlar varias funciones celulares, incluso la multiplicación y la supervivencia de las células; se une con la rapamicina y otros medicamento.
No solo responde a los nutrientes sino también a otras señales, como hormona de crecimiento y mitógenos. La rapamicina dirigida a mTOR bloquea la vía de señalización del crecimiento y la proliferación celular. En los ratones, la salud y la extensión de la esperanza de vida por intervención dietética o inhibición de la actividad de TOR por rapamicina implica una MI alterada.
La MI y las vías de señalización de los nutrientes del huésped están interconectados
La nutrición es el principal factor común e influye profundamente a nivel funcional, modulando la salud y la esperanza de vida del huésped (estudios en vermes). La MI depende de las vías de señalización de nutrientes del huésped para sus efectos beneficiosos en la salud y esperanza de vida, mientras que la disbiosis intestinal (DI) que interrumpe la interdependencia puede disminuir los efectos beneficiosos o incluso generar efectos inversos. La DI puede desencadenar la respuesta inmune innata y la inflamación crónica de grado bajo, dando lugar a procesos patológicos y envejecimiento alterado.
La microbiota intestinal se comunica con el huésped mediante varias biomoléculas, independiente de la vía de señalización de nutrientes y mecanismos epigenéticos. La alteración de estas comunicaciones por la DI relacionada con la edad puede afectar la salud del huésped y la esperanza de vida, lo que explicaría el impacto del microbioma intestinal en la salud y el envejecimiento.
Los cambios en la composición microbiana o el crecimiento de ciertos taxones provoca DI, que es la interrupción de la homeostasis comensal entre el huésped y la MI. La DI se asocia con muchas condiciones patológicas, como enfermedad intestinal inflamatoria, obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas.
Los estudios en organismos indican que la DI relacionada con la edad contribuye a un envejecimiento anormal y menor longevidad. La MI depende de las vías de señalización de los nutrientes del huésped para brindar beneficios a la salud del huésped y su expectativa de vida. La DI que interrumpe la interdependencia puede disminuir los efectos beneficiosos o aún revertirlos.
> Disbiosis e inmunidad innata
Los cambios en la composición microbiana o el crecimiento de ciertos taxones conducen a la DI, que interrumpe la homeostasis comensal entre el anfitrión y la microbiota intestinal. La DI puede desencadenar la respuesta inmune o una inflamación crónica de bajo grado, lo que lleva a muchas patologías degenerativas relacionadas con la edad y al envejecimiento saludable.
La MI se comunica con el host a través de varias biomoléculas, independiente de las vías de señalización de nutrientes y de los mecanismos epigenéticos. La MI de animales viejos es tan disbiótica que puede iniciar una respuesta inmune innata (estudios en Drosophila).
Los resultados de las investigaciones llevan a sostener que la respuesta inmune innata elevada causada por DI en el intestino envejecido puede provocar inflamación crónica, que conduce a displasia intestinal. Esta displasia, a su vez, puede causar un funcionamiento epitelial defectuoso, haciendo que el huésped sea propenso al envejecimiento no saludable, la infección y el aumento de la mortalidad.
| La microbiota intestinal en modelos animales de enfermedades |
Los factores que contribuyen a la DI están vinculados al desarrollo de condiciones patológicas. Estos factores incluyen una dieta desequilibrada, toxinas ambientales, fármacos, especies de O2 reactivo, estresores psicológicos y otros factores Por ejemplo, la DI causada por tomar antibióticos, o por una dieta con exceso de grasas o carbohidratos se asocia con obesidad y trastornos metabólicos.
El tenor de glucosa en la dieta también influye en la patogénesis de las enfermedades. Bajar el índice glucémico, incluso al final de la vida, puede detener o revertir la progresión de la degeneración macular relacionada con la edad (DMRE).
Las dietas con un índice glucémico bajo parecen suprimir la acumulación de varias modificaciones moleculares incluidas en los productos finales de la glicación.
Además, la gravedad del daño de la retina está inversamente relacionada con la abundancia de serotonina (menor incidencia de DMRE en personas que toman serotonina), sugiriendo un papel protector de la misma. Se destaca que las células enterocromafines secretan serotonina. Los resultados de los estudios sugieren que los efectos de las dietas glucémicas en la DMRE puede implicar la acción de biomoléculas de señalización a lo largo del eje intestino-cerebro.
La MI también está causalmente vinculada al desarrollo de trastornos neurodegenerativos. Uno de los principales factores de riesgo para la enfermedad de Parkinson es la agregación de α-sinucleína en las neuronas cerebrales. Las células enteroendócrinas en el epitelio intestinal expresan α-sinucleína, y están físicamente cerca de las neuronas entéricas que contienen α-sinucleína, dando lugar a la hipótesis de que la α-sinucleína se origina en el intestino y se propaga al sistema nervioso central. En relación a la enfermedad de Alzheimer.
Sin embargo, los resultados de los estudios son discordantes Los importantes hallazgos en ratones enfatizan la importancia del eje intestino-cerebro en el desarrollo de los trastornos neurodegenerativos.
| Biomoléculas en la microbiota intestinal que influyen en el envejecimiento Saludable |
Muchas biomoléculas endógenas y exógenas son conocidos por modular la salud y la esperanza de vida. Una de ellas (exógena) es la rapamicina, que es un metabolito natural producido por bacterias del suelo. Clínicamente utilizada como inmunosupresor, la rapamicina se une a la inmunofilina, una proteína de unión a la PK y el complejo dirigido a mTOR, para inhibir su función. Otro ejemplo de compuesto exógeno es el hipoglucemiante metformina.
En C. elegans, el exceso de folato limita la esperanza de vida y la metformina la prolonga, al inhibir el folato bacteriano y el metabolismo de la metionina. Sin embargo, la alteración de los niveles de folato del huésped no afecta la longevidad. El responsable de la alteración en la esperanza de vía también podría ser un metabolito secundario generado a partir del metabolismo del folato bacteriano.
El óxido nítrico (NO) es una molécula de señalización simple pero versátil involucrada en muchas funciones fisiológicas. Puede ser producido por la MI humana, pero se desconoce la contribución del NO generado por la flora intestinal. Este NO o el generado por la suplementación de O2, aumenta la esperanza de vida y la resistencia al estrés, lo que demuestra una profunda función biológica del NO y la MI.
Muchas biomoléculas tienen origen endógeno, en microbios comensales del tracto digestivo: varias vitaminas, productos de fermentación, hormonas, compuestos derivados del intestino que son importantes para la salud neurológica. El ácido colanico, derivado de las bacterias o agregado en forma exógena, prolonga la vida en C. elegans y D. melanogaster.
Se trata de un exopolisacárido secretado extracelularmente por las bacterias. Sus efectos beneficiosos son independientes de las vías de señalización de la RDC. Este ácido promueve la fisión mitocondrial y mejora la respuesta de las proteínas desplegadas de la mitocondria bajo condiciones de estrés. De los productos de fermentación, los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) tienen profundos efectos en el huésped. Los (PK) son productos de la descomposición de las fibras dietéticas, por la MI anaerobia.
Pueden ingresar fácilmente a la circulación desde el intestino y benefician la energía metabólica. En los ratones, el acetato puede reducir el colesterol sérico y los niveles de triglicéridos, el propionato puede reducir los niveles de glucosa, y el butirato puede aumentar la sensibilidad a la insulina.
Por otro lado, los AGCC pueden tener efectos nocivos. Los estudios muestran que los estos ácidos constituyen el principal factor causal de patología relacionada con la α-sinucleína generada por la MI.
Uno de los cambios relacionados con la edad es la producción de AGCC. La reducida frecuencia de los genes que intervienen en la producción de AGCC se asocia con fragilidad .
Por lo tanto, los AGCC tienen el potencial de modular el envejecimiento saludable. Los AGCC parecen tener efectos negativos y positivos en la salud, y para entender esta complejidad, se deben considerar al menos 2 cosas: que las respuestas fisiológicas a las dosis de entrada suelen no ser lineales. Un ejemplo extremo es la inactivación de FOXO que acorta la esperanza de vida pero también lo hace su activación crónica.
Según investigaciones en moscas, existe una relación dosis-respuesta, y hay un rango de dosis óptimo para la mejor respuesta deseada. Asimismo, el efecto global de un factor global es probable que sea el efecto neto (balance) del conjunto de todos los efectos positivos y negativos.
Por lo tanto, en los modelos de organismos, el factor de transcripción FOXO es importante para el envejecimiento saludable y la longevidad, ya que regula la expresión de muchas proteínas,; en particular del metabolismo muscular, pero debido a acciones contrapuestas de FOXO también, en los ratones, puede causar atrofia de los músculos esqueléticos (por autofagia o inactivación de la histona desacetilasa (HDAC]).
La inhibición de HDAC por el butirato (del ácido butírico) promueven la acetilación de la histonalisina que conduce a un estado de cromatina abierta y activación de la transcripción. El butirato aumenta la esperanza de vida en la Drosophila. Este y otros estudios demuestran que los compuestos orgánicos relativamente simples, como el butirato, pueden tener un gran efectos sistémico de gran alcance sobre el envejecimiento saludable.
Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti