Introducción

Los síntomas del tracto urinario inferior (STUI), incluidos los síntomas de vejiga hiperactiva (OAB, por su sigla en inglés), ocurren comúnmente en hombres mayores. El estudio EPIC mostró que los síntomas de almacenamiento eran más frecuentes y molestos que los síntomas de vaciado en los hombres, por lo que el enfoque de manejo apropiado para los STUI masculinos es considerar ambos tipos de síntomas.

Los bloqueadores α1 alivian la obstrucción dinámica de la próstata y la uretra, así como los síntomas de almacenamiento. Por lo tanto, en general, los bloqueadores α1 generalmente se usan como  fármacos de primera línea para los STUI masculinos, recomendándose que los bloqueadores α1 (o inhibidores de la fosfodiesterasa 5) se usen independientemente del tamaño de la próstata.

Sin embargo, la monoterapia con un bloqueador α1 a menudo no mejora los síntomas de almacenamiento, incluida la OAB, y por lo tanto, se ha recomendado la terapia combinada de un bloqueador α1 más un antimuscarínico. Sin embargo, existen problemas de tolerabilidad con estos últimos debido a efectos secundarios como sequedad de boca, estreñimiento y riesgo de retención urinaria.

El mirabegron, un agonista β3 adrenérgico, es una opción de tratamiento alternativa a los antimuscarínicos para los síntomas de OAB, con eficacia comprobada en hombres y mujeres. El objetivo principal del presente estudio fue evaluar la eficacia de mirabegron versus placebo en hombres con OAB que estaban recibiendo tratamiento con tamsulosina para los STUI. Los objetivos secundarios fueron evaluar la seguridad, otros síntomas de OAB y los resultados de calidad de vida.

Métodos

Diseño, escenario y participantes. Hombres japoneses y coreanos con OAB tratados con tamsulosina para STUI (enero de 2016 a julio de 2017).

Intervención. Detección simple ciega de 4 semanas: tamsulosina más placebo por vía oral una vez al día; tratamiento doble ciego de 12 semanas: pacientes asignados al azar (n = 568) a mirabegron 50 mg o placebo, como complemento de tamsulosina.

Mediciones de resultados y análisis estadístico. Criterio de valoración primario: cambio desde el inicio hasta el final del tratamiento en el número medio de micciones / 24 h. Criterios de valoración secundarios: cambio en otras variables diarias y resultados informados por el paciente desde el inicio hasta el final del tratamiento. El criterio de valoración primario se analizó mediante análisis de covarianza, incluido el grupo de tratamiento y la región como factores fijos y la línea de base como covariable.

Resultados

Datos demográficos del paciente y características basales

Un total de 779 pacientes dieron su consentimiento informado por escrito y entraron en el período de evaluación. De estos, 730 pacientes recibieron tamsulosina 0.2 mg más placebo. En el período de tratamiento posterior, 568 pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo o mirabegron 50 mg más tamsulosina 0.2 mg. En total, 544 pacientes completaron el estudio (272 en el grupo de placebo y 272 en el grupo de 50 mg de mirabegron).

Puntos finales de eficacia

El cambio medio ajustado (IC del 95%) en el número medio de micciones / 24 h desde el inicio hasta el final del tratamiento fue –1,27 (–1,65 a –0,89) en el grupo de mirabegron versus –0,75 (–1,13 a –0,38) en el placebo grupo, con una diferencia de medias ajustada estadísticamente significativa entre los grupos: (–0,52 [–0,82 a –0,21]; p <0,001).

En términos de resultados relacionados con el paciente, mirabegron demostró cambios estadísticamente significativos desde el inicio hasta el final del tratamiento en la puntuación total del cuestionario sobre síntomas de vejiga hiperactiva (OABSS) y la puntuación total del International Prostate Symptom Score (IPSS) versus placebo.

Las diferencias medias ajustadas también fueron estadísticamente significativas versus placebo para las subescalas de frecuencia diurna OABSS, urgencia e incontinencia de urgencia, almacenamiento IPSS y subescalas de calidad de vida y molestias de síntomas de OAB y puntuaciones totales de la subescala de calidad de vida.

Con respecto a los puntos finales de eficacia secundarios, mirabegron demostró cambios estadísticamente significativos desde el inicio hasta el final del tratamiento en el volumen medio evacuado / micción versus placebo.

Análisis de subgrupos

Mirabegron mostró reducciones estadísticamente significativamente mayores desde el inicio hasta el final del tratamiento en comparación con el placebo en el número medio de micciones / 24 h en los siguientes subgrupos: edad <65 años, IMC <25 kg / m2, duración de OAB ≥ 12 meses, residuo postmiccional  < mediana y ≥ mediana y Qmáx  ≥ 15 ml / s.

Puntos finales de seguridad

En general, el 23.4% de mirabegron versus el 22.5% de los pacientes con placebo informaron uno o más eventos adversos, y el 3.9% y 6.3%, respectivamente, informaron EAET relacionada con el medicamento. La mayoría de los eventos adversos fueron de gravedad leve o moderada. Se informaron eventos adversos graves en seis pacientes (2.1%) en el grupo de mirabegron y en tres pacientes (1.1%) en el grupo de placebo.

Ningún paciente del grupo de 50 mg de mirabegron informó sobre eventos adversos que hayan conducido a la interrupción permanente del fármaco en estudio, en comparación con tres pacientes (1,1%) en el grupo de placebo. El evento adverso más común fue la nasofaringitis (6,4% en el grupo de mirabegron y 6,0% en el grupo de placebo).La incidencia global de eventos adversos cardiovasculares fue del 1,1% para cada grupo.

Discusión

El estudio actual es el primer ensayo doble ciego controlado con placebo de la terapia complementaria de mirabegron para la tamsulosina, y respalda los datos de estudios previos que no fueron doble ciego ni controlados con placebo. En el estudio actual, la adición de mirabegron 50 mg una vez al día a tamsulosina durante 12 semanas fue eficaz para reducir los síntomas de vejiga hiperactiva, demostrando una eficacia superior al placebo en la reducción del número medio de micciones / 24 h.

El cambio en la frecuencia de las micciones se seleccionó como el punto final primario para este estudio porque se observan micciones frecuentes en casi todos los pacientes con OAB, y la frecuencia de las micciones muestra variaciones relativamente pequeñas entre los pacientes. En el estudio actual, mirabegron también demostró una eficacia superior al placebo en los cambios en las puntuaciones totales de IPSS y OABSS desde el inicio hasta el final del tratamiento, y en volumen medio evacuado / micción.

Los aumentos del volumen medio evacuado observados en este estudio, por lo tanto, indican que la disminución en la frecuencia de micción se debe a un efecto terapéutico del fármaco y no a una reducción en la ingesta de líquidos. Para los episodios de urgencia, incontinencia urinaria de urgencia y nocturia, las diferencias entre los grupos de mirabegron y placebo no alcanzaron los niveles convencionales de significación estadística, aunque los puntajes de la subescala de incontinencia de urgencia y urgencia OABSS mostraron diferencias estadísticamente significativas entre mirabegron y placebo.

La incidencia de efectos adversos en el grupo de 50 mg de mirabegron fue similar a la del grupo de placebo, en línea con los resultados informados previamente para los hombres que recibieron mirabegron. La incidencia de estreñimiento en el grupo de mirabegron fue de solo 0.7%, lo que indica que mirabegron tiene un bajo potencial para causar EA anticolinérgicos, que generalmente se asocian con tratamientos antimuscarínicos. No se encontraron diferencias marcadas en la incidencia de eventos adversos cardiovasculares de especial interés entre los grupos de tratamiento. 

Las limitaciones del estudio son la falta de comparación con los antimuscarínicos (los estudios futuros podrían beneficiarse al incluir un brazo comparativo de tamsulosina más antimuscarínico), la omisión de urgencia severa como criterio de inclusión y una proporción desequilibrada de pacientes por país.