Introducción

Mirabegron, un agonista de los receptores adrenérgicos β3, es una opción de tratamiento alternativa a los antimuscarínicos para los síntomas de vejiga hiperactiva (VH), con perfiles de eficacia y seguridad establecidos.

Para respaldar y caracterizar aún más los informes de seguridad y eficacia para pacientes adultos que reciben monoterapia con mirabegron, se agruparon datos de estudios globales doble ciego de 12 semanas en pacientes con VH.

Los análisis evaluaron la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de mirabegron, placebo y antimuscarínicos, y evaluaron las diferencias en las características basales y entre los subgrupos: edad <65 versus ≥65 años, edad <75 versus ≥75 años, y hombres versus mujeres.

Métodos

Diseño, escenario y participantes. Los datos analizados pertenecen a 10 estudios de fase 2–4, doble ciego, de monoterapia con mirabegron de 12 semanas en adultos con VH que recibieron una o más dosis del fármaco del estudio.

Intervención. Mirabegron (grupo MIRA): 25 y 50 mg; antimuscarínicos (grupo AM): solifenacina (2.5, 5 y 10 mg) y tolterodina de liberación prolongada (4 mg).  

Mediciones de resultados y análisis estadístico. Se evaluaron las características basales relacionadas con la VH, los factores intrínsecos y extrínsecos y los análisis por edad (<65 frente a ≥65 años y <75 frente a ≥75 años) y sexo.

Los grupos de solifenacina 2.5 y 10  mg no se incluyeron en los análisis de eficacia (números pequeños de pacientes). La seguridad se evaluó utilizando la proporción de eventos adversos emergentes del tratamiento. Las variables de eficacia se derivaron de los diarios miccionales (basal y semana 12).

Resultados

1. Datos demográficos del paciente y características basales

El análisis incluyó a 11 261 pacientes (placebo, n=3018; mirabegron, n=5244; antimuscarínicos, n=2999); la edad media fue de 57.5 años.

Como se esperaba, se observaron diferencias demográficas entre los estudios debido a ligeras diferencias en el diseño. En el conjunto de análisis completo (FAS), el 33–35% de los pacientes tenían ≥65  años, con el 7–10% ≥75 años; 24 a 26% de los pacientes en cada grupo de tratamiento eran hombres.

La distribución geográfica varió entre los grupos: los estudios que incluyeron solifenacina se realizaron principalmente en Europa del Este, mientras que ningún paciente recibió tolterodina. en Norte América.

La incontinencia de urgencia fue el tipo principal de VH en el cribado (SAF; 44-51%). La distribución de los síntomas fue similar en todos los grupos de tratamiento agregado, aparte del grupo de AM, que tenía una proporción de frecuencia / urgencia 6–7% más alta sin incontinencia y una incontinencia mixta 5–7% más baja versus los grupos MIRA y placebo.

Para todos los grupos de tratamiento agregado, 18-19% habían descontinuado uno o más tratamientos previos debido a la poca tolerabilidad. En cada grupo de tratamiento agregado, el 31% de los hombres con VH tenían hiperplasia prostática benigna (HPB) subyacente.

1.1 Análisis por edad y sexo

En comparación con las mujeres al inicio del estudio, los hombres eran aproximadamente 3 años mayores, una mayor proporción tenía frecuencia / urgencia sin incontinencia, mientras que una menor tenía incontinencia mixta o recibían medicamentos previos para la VH.

La hipertensión y la diabetes fueron más frecuentes en los hombres, pero dentro de los sexos, las frecuencias fueron similares entre los grupos de tratamiento.

Los grupos de mayor edad tuvieron una mayor frecuencia de incontinencia de urgencia y uso previo de medicamentos para VH que los grupos de menor edad. La hipertensión arterial fue dos veces más frecuente, y la diabetes y la HPB hasta tres veces más frecuentes entre los grupos de tratamiento.

Al inicio del estudio, los hombres tuvieron un mayor número promedio de episodios de nocturia y micciones/24  h que las mujeres, mientras que las mujeres tuvieron un mayor número promedio de episodios de incontinencia/24  h y episodios de urgencia/24  h.

Los pacientes de ≥75  años tuvieron un mayor número medio de episodios de incontinencia/24  h y episodios de nocturia versus aquellos <75 años.

En comparación con los pacientes con índice de masa corporal (IMC) <25, aquellos con IMC ≥ 30 tuvieron un mayor número medio de episodios de incontinencia/24 h, episodios de urgencia/24 h y nocturia.

Los pacientes previamente tratados versus aquellos sin medicación previa para la VHA tuvieron un mayor número promedio de episodios de incontinencia/24 h y episodios de urgencia/24 h.

1.2  Factores intrínsecos y extrínsecos

No hubo diferencias relevantes entre los subgrupos, excepto por una mayor incidencia de incontinencia/24 h y nocturia en pacientes con antecedentes de diabetes en comparación con aquellos sin diabetes.

2. Puntos finales de seguridad

La interrupción del tratamiento se equilibró entre los grupos de tratamiento activo (90.5% y 91.7% de los que completaron en los grupos MIRA y AM, respectivamente), con un poco menos de finalizadores en el grupo placebo (88.6%).

Se informaron más eventos adversos relacionados con las drogas para el grupo AM (21.4%) versus el grupo MIRA (17.0%). La boca seca fue más frecuente en el grupo de AM (8,7%) frente a los grupos de MIRA (2,7%) y placebo (2,4%).

Se informó una frecuencia similar y baja entre los grupos para el estreñimiento (placebo 1.7%, MIRA 2.1% y AM 2.4%), hipertensión emergente del tratamiento (placebo 3.9%, MIRA 3.9% y AM 3.2%), infección del tracto urinario (placebo 1.7%, MIRA 2.1% y AM 1.7%) y taquicardia (placebo 0.5%, MIRA 0.9% y AM 0.5%). La retención urinaria fue <1% para todos los grupos.

2.1. Análisis de edad y sexo

La frecuencia general de efectos adversos fue de 5 a 10% más alta para pacientes mayores versus más jóvenes y de 6 a 7% más alta para mujeres que para hombres. Los efectos adversos aumentaron más con la edad en el grupo AM que en el grupo MIRA, particularmente llamativos para los <75 años versus ≥75  años.

La frecuencia de eventos adversos que condujo a la interrupción fue ligeramente mayor en pacientes mayores que en pacientes jóvenes en todos los grupos de tratamiento agregado, pero similar para hombres y mujeres en todos los grupos de tratamiento agregado.

La boca seca en el grupo AM tuvo una incidencia similar en los grupos de edad más jóvenes y mayores y en ambos sexos.

El estreñimiento se observó con mayor frecuencia en pacientes mayores en el grupo de AM. La hipertensión arterial ocurrió con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada y en hombres, pero dentro de los sexos, las frecuencias fueron similares entre los grupos de tratamiento, excepto en el grupo más añoso, donde la diferencia en el porcentaje de efectos adversos entre pacientes de <75 y ≥75  años fue de 3.4% (MIRA) versus 2.5% (AM) y 1.9% (placebo).

Las frecuencias de taquicardia y retención urinaria fueron ≤1% en todos los grupos de tratamiento y edad y para ambos sexos, mientras que las EET de infección urinaria ocurrieron con una frecuencia similar (1-3%) independientemente del grupo de edad, pero fueron más altas en las mujeres (2– 3% por grupo de tratamiento) versus hombres (<1% para todos los grupos).

3. Eficacia de datos de final del tratamiento

Mirabegron 25 y 50  mg, solifenacina 5 mg y tolterodina ER 4 mg se asociaron con una mayor mejoría desde el inicio versus placebo en el número medio de episodios de incontinencia/24 h, micciones/24 h, episodios de urgencia/24 h, volumen anulado/micción , y episodios nocturia.

3.1. Análisis por edad y sexo

La magnitud de los cambios desde el inicio en el número medio de episodios de incontinencia/24 h versus placebo fue, en general, numéricamente más alto en pacientes mayores, mujeres y aquellos que habían recibido medicación previa con VH. Se hicieron observaciones similares en los análisis del número medio de micciones/24  h, episodios de urgencia/24  h, episodios nocturia y volumen medio evacuado/micción.

Discusión

Este gran análisis de datos agrupados representa la primera integración de los datos de los ensayos clínicos globales de mirabegron en fase 2–4. No se identificaron nuevas preocupaciones de seguridad versus estudios individuales, y se observaron mejoras en la eficacia versus placebo en todos los grupos de tratamiento. De acuerdo con estudios previos de VH, se observó una alta respuesta al placebo.

Se usaron diarios miccionales en todos los estudios, lo que probablemente contribuyó al efecto placebo. Además, los pacientes con placebo en los estudios de VH tienden a restringir voluntariamente la ingesta de líquidos en algún grado, mientras que los pacientes en tratamiento activo vuelven a un patrón de bebida más normal después de experimentar una respuesta al tratamiento.

En común con otros ensayos clínicos, la incontinencia de urgencia prevaleció al inicio del estudio debido a los requisitos de la FDA. Como era de esperar, los pacientes mayores tuvieron un mayor número medio de episodios de incontinencia/24 h y de episodios nocturia en comparación con los pacientes más jóvenes.

La hipertensión basal y la diabetes fueron más frecuentes entre los grupos de tratamiento en los grupos de edad más viejos versus más jóvenes y en los hombres frente a las mujeres. Sin embargo, dentro de los sexos, estas frecuencias fueron similares entre los grupos de tratamiento.

Nuestro hallazgo de un mayor número medio de episodios de nocturia por noche al inicio del estudio en hombres frente a mujeres es inesperado. Sin embargo, la nocturia es altamente prevalente en individuos mayores y puede alcanzar el 93% en hombres; los hombres mayores también tienen una mayor incidencia de obstrucción de la salida de la vejiga, lo que resulta en una mayor incidencia de nocturia.

La retirada del tratamiento fue baja en todos los grupos. En general, la frecuencia de efectos adversos fue similar para los grupos de tratamiento activo, aunque la incidencia de sequedad de boca para el grupo AM fue mayor que para el grupo MIRA o placebo, como era de esperar debido a los efectos anticolinérgicos de los antimuscarínicos.

Se informaron más eventos adversos relacionados con las drogas para el grupo AM versus el grupo MIRA (21.4% vs 17.0%). Se informó una frecuencia general más alta de efectos adversos en pacientes mayores que en jóvenes y en mujeres versus hombres. Esto fue particularmente sorprendente para las personas de edad ≥75  años versus aquellas <75  años, en quienes se observó una alta frecuencia de estreñimiento en el grupo de AM.

La incidencia del estreñimiento aumenta con la edad, al igual que otros efectos anticolinérgicos. Nuestros datos son, por lo tanto, particularmente relevantes para la población de mayor edad e indican que el mirabegron puede ser una mejor opción que los antimuscarínicos para las personas mayores de 75  años y también para pacientes de edad avanzada susceptibles al estreñimiento.

La frecuencia de hipertensión fue similar en los grupos de mirabegron, antimuscarínicos y placebo dentro de los subgrupos, con la excepción de aquellos de edad ≥75  años, en los que la frecuencia en el grupo MIRA fue ligeramente mayor que en el grupo de AM o placebo.

Es importante destacar que, dentro de los estudios de mirabegron, hubo requisitos estrictos para informar los eventos de hipertensión, en contraste con los estudios de antimuscarínicos, que no tenían dicho requisito, lo que resultó en tasas de notificación más altas de hipertensión en todos los grupos de tratamiento en los estudios de mirabegron.

Sin embargo, en un análisis de los datos agrupados de seguridad de mirabegron de más de 13 000 pacientes en 13 estudios, incluidos algunos estudios en el análisis actual, no hubo evidencia de un mayor riesgo cardiovascular de MIRA o AM versus placebo

La retención urinaria general fue baja y similar en todos los grupos de tratamiento, independientemente de su edad o sexo. Sin embargo, cabe destacar que aquellos en riesgo de retención urinaria fueron excluidos de los ensayos clínicos de mirabegron. La menor frecuencia de incontinencia e incontinencia mixta entre hombres versus mujeres no es sorprendente, y coincide con otros estudios de incontinencia urinaria.

Debe tenerse en cuenta que la incontinencia de esfuerzo es más probable que ocurra en mujeres con IMC aumentado o síndrome metabólico, y puede contribuir a la incontinencia.

Se observó un cambio mayor de línea de base al final del tratamiento en el número de episodios de nocturia en pacientes mayores que en pacientes más jóvenes. Como el grupo de mayor edad tuvo una mayor severidad de la nocturia al inicio del estudio y, por lo tanto, una mayor oportunidad de mejora, esto quizás no sea inesperado.

En este análisis agrupado, aproximadamente un tercio de los pacientes tenían una edad ≥ 65  años y alrededor de un cuarto eran hombres, lo que podría confundir los resultados del subanálisis.

Aunque hubo un número razonable de pacientes en cada grupo, las diferencias iniciales y la naturaleza no aleatorizada de los análisis agrupados sugieren una comparación cautelosa entre los grupos de tratamiento, centrándose en las comparaciones preespecificadas de placebo versus grupos de tratamiento activo. Estos hallazgos deben confirmarse en un estudio aleatorizado específico, con potencia adecuada y realizado en hombres.