En esta investigación clínico-patológica se incluyeron 183 participantes del 90+ Study con seguimiento longitudinal y autopsia. Se consideraron 8 diagnósticos patológicos: EA, microinfartos, esclerosis del hipocampo, macroinfartos, enfermedad con cuerpos de Lewy, angiopatía por amiloide cerebral, enfermedad de la sustancia blanca y otros.

Se estimaron las probabilidades de demencia en relación con cada diagnóstico patológico y con el número total de diagnósticos. También se examinó la gravedad de la demencia en relación con el número de diagnósticos patológicos.

Fue común hallar diagnósticos patológicos múltiples, con mayor frecuencia en las personas con demencia, en comparación con aquellos sin demencia (45% vs. 14%). El mayor número de diagnósticos patológicos también se asoció con una mayor gravedad de la demencia.

Los participantes con EA intermedia/alta sola fueron 3 veces más propensos a tener demencia, pero aquellos con patologías únicas no EA tuvieron 12 veces más probabilidades de tener demencia.

Ante la presencia de una segunda patología, la probabilidad de demencia aumentó 4 veces en aquellos con patología EA media/alta, pero no cambió en aquellos sin patologías EA, lo que sugiere que las patologías pueden interrelacionarse de diferentes maneras.

Este estudio clínico patológico de la demencia mostró que la presencia de múltiples patologías cerebrales es frecuente en las personas más viejas y están estrechamente relacionadas con la demencia. Se hallaron ≥2 diagnósticos cerebrales en casi un tercio de los individuos del 90+Study, y en casi la mitad de aquellos con demencia.

La prevalencia de la demencia aumentó en relación con el número de patologías, desde casi la mitad de los individuos (58%) con una sola patología hasta prácticamente todos los individuos (95%) con ≥3 patologías. Por otra parte, en los individuos con demencia, el mayor número de patologías se asoció con mayor gravedad de la demencia, a pesar de una duración similar de la enfermedad.

Este estudio en personas de edad muy avanzada amplía los resultados de las investigaciones realizadas en ancianos más jóvenes que con demencia residentes en la comunidad, cuya demencia generalmente se asocia con patologías cerebrales mixtas en lugar de simples.

Incluso en los pacientes cuidadosamente caracterizados con EA, la enfermedad de pequeños vasos y la angiopatía amiloide cerebral fueron patologías comórbidas frecuentes y contribuyeron independientemente a la pérdida cognitiva, con una magnitud similar a la EA.

Solo un puñado de estudios patológicos abordaron múltiples patologías, específicamente en las personas más viejas. “Consistente con nuestra investigación,” dicen los autores, “estos estudios hallaron que, en este grupo etario, los diagnósticos patológicos mixtos fueron los más frecuentemente asociados con la demencia.”

El diagnóstico mixto más frecuente fue la EA con diversas formas de enfermedad vascular, con un aumento de la probabilidad de demencia en comparación con la EA sola. Sin embargo, muchos de estos estudios no incluyeron esclerosis del hipocampo, microinfartos u otros diagnósticos patológicos incluidos en la presente investigación.

Por otra parte, acotan,  ninguna de las investigaciones examinó la relación entre el número de diagnósticos patológicos y la gravedad de la demencia. Por lo tanto, esta investigación se suma a la creciente evidencia de que las patologías contribuyen a la demencia en la mayoría de los ancianos y pueden ser particularmente relevantes para los de mayor edad, quienes tienen las tasas más elevadas de patologías mixtas y demencia. La EA avanzada fue la patología más prevalente relacionada con la demencia en esta muestra de personas de edad mu7y avanzada (50%).

En comparación con los ancianos más jóvenes, las patologías no EA más frecuentemente halladas fueron la esclerosis del hipocampo (17%), ≥3 microinfartos (17%), la angiopatía amiloide (13%) y la enfermedad de la sustancia blanca/arteriosclerosis subcortical (8%).

Las patologías halladas con menor frecuencia o ausentes, fueron la enfermedad con cuerpos de Lewy (4%), ≥2 macroinfartos (4%), subtipos frontotemporales (1%) y, la enfermedad de Parkinson (0%), en comparación con los ancianos más jóvenes. Las diferencias relativas en la frecuencia de estas patologías han sido informadas en otros estudios epidemiológicos, que incluyeron viejos-viejos.

Cuando aparecen patologías no EA solas, lo más probable es que resulte en una demencia por patología EA intermedia/alta. Los individuos con una sola patología no EA (como la esclerosis del hipocampo, la enfermedad de la sustancia blanca/arteriosclerosis subcortical o ≥3 microinfartos) tenían 12 veces más probabilidades de sufrir demencia que las personas sin patología, mientras que la probabilidad de demencia no cambió con el agregado de una segunda patología.

En contraste, los individuos con patología EA intermedia/alta sola eran solo 3 veces más propensos a tener demencia que los individuos sin patologías. Sin embargo, cuando la patología EA estuvo acompañada por una segunda patología, la probabilidad de demencia aumentó al nivel de las patologías no EA.

Estos resultados sugieren que las patologías pueden interactuar de diferentes maneras, siendo un área importante para futuras investigaciones, las que requerirá muestras más grandes para estudiar adecuadamente las combinaciones e interacciones de las patologías.

En el 90+ Study, los autores también comprobaron que la presencia de patologías múltiples se asoció con una gravedad creciente de la demencia. Estos resultados son consistentes con los hallazgos de otras investigaciones.

Por ejemplo, los pacientes con EA e infartos cerebrales muestran un deterioro cognitivo más rápido y menores puntajes en la calificación de la demencia clínica comparados con aquellos que tienen patología EA sola. Del mismo modo, las personas con patologías EA mixtas y con cuerpos de Lewy disminuyen más rápidamente y tienen demencia más grave más cercanamente a la muerte, en comparación con la EA sola.

Por otra parte, en los individuos con el mismo nivel de deterioro cognitivo, los estudios muestran que aquellos con patologías mixtas tienen niveles más bajos de patología EA en comparación con las personas que tienen patología EA sola. Juntas, estas investigaciones aportan más apoyo a la noción de que el efecto de múltiples patologías puede ser aditivo o quizás puede interactuar de alguna manera.

Finalmente, dicen los autores, “vale la pena señalar que el 12% de las personas con demencia en el 90+ Study no tenían niveles sustanciales de neuropatología. Las investigaciones anteriores, incluida la nuestra, han sugerido que hasta la mitad de las personas >90 años tienen patología insuficiente para explicar su demencia.”

Estos estudios, sin embargo, suelen no considerar los microinfartos y otras patologías incluidas en la investigación actual. Potra parte, muchas personas >90 años con demencia pero patología insuficiente tienen bajos niveles de patologías, incluida EA, angiopatía amiloide leve o, 1 o 2 microinfartos. Se requiere investigación adicional para determinar si las combinaciones de estos bajos niveles de patología u otras patologías no detectadas contribuyeron a su demencia.

Una fortaleza fue incluir diagnósticos patológicos variados, evaluados y de gran cantidad, de ancianos mayores bien caracterizados, participantes con un seguimiento integral cada 6 meses. El seguimiento frecuente permitió detectar cambios en el estado cognitivo y físico, los que pueden ocurrir rápidamente a estas edades.

Las evaluaciones fueron multidisciplinarias, incluyendo evaluaciones neuropsicológicas, exámenes neurológicos, cuestionarios de informantes, registros médicos y otras fuentes. Por otra parte, las mediciones clínicas y patológicas se realizaron utilizando protocolos estandarizados cegados a otra información sobre el participante.

Algunas limitaciones también merecen atención. Primero, la investigación de los viejos más viejos limita la capacidad de los autores para hacer comentarios sobre los ancianos más jóvenes, pero vale la pena señalar que la mayor parte de la literatura de múltiples patologías incluye ancianos más jóvenes con hallazgos similares.

Los participantes del 90+ Study también son predominantemente caucásicos y con buen nivel de educación, lo que limita la capacidad de generalizar los hallazgos a otros grupos étnicos y raciales. Sin embargo, un informe de la Oficina de Censos sobre las personas más viejas en los EE. UU. sugiere que actualmente, las características de los participantes en el 90+ Study son similares a las de los más viejos, particularmente con respecto al sexo y el origen étnico. “Nuestra investigación destaca que múltiples neuropatologías están frecuentemente presentes y contribuyen a la presencia y gravedad de la demencia en el anciano.”

La presencia de patologías mixtas es común en estas edades extremas y puede explicar el aumento persistente del riesgo de demencia entre los más viejos. Las relaciones entre diferentes patologías no se entienden bien y se necesita más investigación para determinar si las patologías son aditivas o se interrelacionan de otras maneras. En la actualidad, la demencia es una de las más frecuentes. y uno de los obstáculos más devastadores para el envejecimiento saludable.

La presencia de múltiples patologías relacionadas con la demencia sugiere que nuevos paradigmas de investigación deberían examinar patologías no EA, con evaluaciones adicionales cuantitativas de las lesiones neuropatológicas (particularmente no EA), y enfoques multimodales al tratamiento si la mayor parte de la demencia en la población es atribuible a múltiples patologías, “tenemos que ampliar el enfoque traslacional para tener éxito en la prevención y tratamiento de la demencia, uno de nuestros mayores desafíos de salud pública.”

Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti