Introducción

La mayoría de los pacientes con fibrilación auricular (FA) y factores de riesgo de accidente cerebrovascular requieren anticoagulación oral (ACO) para prevenir la embolia cerebrovascular o sistémica.

Frecuentemente la FA coincide con la enfermedad de la arteria coronaria (CAD, por su sigla en inglés) y las anormalidades del flujo microcirculatorio, y muchos de estos pacientes se presentan con síndrome coronario agudo (SCA) o CAD estable que requiere intervención coronaria percutánea (ICP).

El régimen de tratamiento antitrombótico óptimo para pacientes con FA sometidos a ICP es un enigma clínico.

Se recomienda la terapia antiplaquetaria dual (DAPT) para reducir el riesgo de complicaciones isquémicas en pacientes sometidos a ICP y la combinación de ACO con DAPT, una estrategia generalmente llamada terapia antitrombótica triple (TAT), aumenta los riesgos de sangrado en comparación con el uso de ACO o DAPT solo. Por lo tanto, la investigación se ha centrado en elegir una estrategia de tratamiento que proporcione el equilibrio óptimo entre los casos de isquemia y hemorragia.

La evidencia extensa ha demostrado que, en comparación con los antagonistas de la vitamina K (AVK), los anticoagulantes orales que no son AVK (es decir, los llamados nuevos anticoagulantes orales, NACO), incluidos dabigatrán, rivaroxabán, apixabán o edoxabán, disminuyen el riesgo de hemorragia en pacientes con FA, y los ensayos más recientes han investigado la seguridad de la terapia antitrombótica doble (DAT) que consiste en un ACO más un inhibidor de P2Y12 en comparación con TAT en el contexto de pacientes con FA que se someten a ICP o con SCA.

Realizamos un metanálisis de ensayos aleatorios basados en NACO que compararon DAT versus TAT en pacientes con FA e ICP o SCA.

Métodos

Se realizó una revisión sistemática y un metanálisis utilizando PubMed para buscar ensayos clínicos aleatorios basados en anticoagulantes orales no antagonistas de la vitamina K (NACO) que comparen DAT frente a TAT en pacientes con FA sometidos a ICP. Se incluyeron cuatro ensayos (ENTRUST-AF-PCI, PIONEER AF-PCI, RE-DUAL PCI, y AUGUSTUS) que abarcaban 10 234 pacientes (DAT = 5496 versus TAT = 4738).

El criterio de valoración primario de sangrado de seguridad se definió como el sangrado mayor de la International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) o sangrado no mayor clínicamente relevante (CRNMB) en el seguimiento más largo disponible (entre 6 y 14 meses). Los resultados de seguridad secundarios incluyeron puntos finales de sangrado según diversas definiciones.

Los puntos finales de eficacia secundarios incluyeron la muerte por todas las causas; muerte cardiovascular; eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE); infarto de miocardio; accidente cerebrovascular; y trombosis del stent.

Resultados

El criterio de valoración de seguridad primario (sangrado no mayor importante clínicamente relevante o ISTH) fue significativamente menor con DAT en comparación con TAT [razón de riesgo (RR) 0,66, intervalo de confianza (IC) del 95% 0,56–0,78; P  <0,0001; I 2  = 69%], que fue consistente en todas las definiciones de hemorragia disponibles.

Este beneficio fue contrarrestado por un aumento significativo de la trombosis del stent (RR 1.59, IC 95% 1.01–2.50; P  = 0.04; I 2 = 0%) y una tendencia hacia un mayor riesgo de infarto de miocardio con DAT.

No hubo diferencias significativas en todas las causas y muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular y eventos cardiovasculares adversos mayores. La comparación de DAT basado en NACO versus antagonista de la vitamina K (AVK) -TAT arrojó resultados consistentes y una reducción significativa de la hemorragia intracraneal (RR 0,33; IC del 95%: 0,17 a 0,65; P  = 0,001; I 2  = 0%).

Discusión

La presente revisión sistemática y metaanálisis de todos los grandes estudios de NACO internacionales planificados y ejecutados hasta ahora examinaron el papel de DAT frente a TAT en 10.234 pacientes con FA y pacientes sometidos a ICP o con SCA. Nuestros principales hallazgos se pueden resumir de la siguiente manera:

• La terapia antitrombótica doble, en comparación con el TAT, redujo significativamente el mayor y el CRNMB, pero solo el DAT basado en NACO se asoció con una disminución significativa de la hemorragia intracraneal.

• La terapia antitrombótica doble se asoció con tasas similares de MACE, muerte por todas las causas o cardiovasculares y accidente cerebrovascular en comparación con TAT; sin embargo, aumentó el riesgo de infarto de miocardio y trombosis del stent, con un límite estadístico y un efecto significativo, respectivamente.

Se han evaluado cuatro NACO en estudios comparativos contra AVK en pacientes con FA y un análisis agrupado mostró menores riesgos de hemorragia, incluidos episodios intracraneales pero no gastrointestinales, así como riesgos tromboembólicos y de mortalidad asociados con el primero en comparación con el segundo.

Cuando se evaluaron por separado, cada uno de estos cuatro estudios mostró evidencia de menores riesgos de sangrado en el grupo DAT, sin una aparente compensación por los eventos isquémicos.

Sin embargo, los eventos isquémicos, tanto cerebrovasculares como cardíacos, son aproximadamente 10 veces menos frecuentes en la práctica contemporánea en comparación con los casos de hemorragia que se capturaron en el punto final primario de estos estudios.

Como resultado, cada uno de estos estudios individuales tiene poco poder para detectar una diferencia clínicamente significativa en los eventos isquémicos cardíacos o cerebrovasculares entre las estrategias de tratamiento.

Incluso en un metanálisis previo, que incluía solo dos de los cuatro estudios NACO disponibles, el límite superior del IC del 95% implica un riesgo dos veces mayor de infarto de miocardio con DAT en comparación con TAT.

Nuestro metaanálisis, al menos parcialmente, supera este problema; incluye todos los ensayos NACO FA/ICP o SCA multinacionales planificados y ejecutados hasta ahora y se basa en aproximadamente el doble de eventos en comparación con el anterior, en particular para puntos finales isquémicos individuales como infarto de miocardio y trombosis del stent o el punto final de seguridad clave de sangrado intracraneal.

Nuestro análisis actual confirma hallazgos anteriores sobre la ventaja de DAT sobre TAT con respecto a las complicaciones hemorrágicas. Sin embargo, este es el primer análisis agrupado que muestra una disminución significativa de la hemorragia intracraneal con DAT en comparación con TAT. Este efecto parece provenir principalmente (si no exclusivamente) de la comparación de NACO versus AVK.

Un segundo hallazgo novedoso y clínicamente relevante de nuestro metanálisis es la observación de que el beneficio hemorrágico asociado con DAT viene con una compensación de eventos isquémicos cardíacos, pero no cerebrovasculares. Este hallazgo conlleva implicaciones clínicas y fisiopatológicas relevantes y refuerza la noción de que la selección inicial entre TAT o DAT y/o el momento óptimo para la interrupción de la aspirina después de la invención o el SCA debe individualizarse.

Este análisis destaca el concepto de que los riesgos individuales de hemorragia e infarto de miocardio influyen en la relación riesgo/beneficio general de cada estrategia terapéutica y deben tenerse en cuenta, en lugar de proporcionar una herramienta de decisión específica para seleccionar entre DAT o TAT.

Limitaciones del estudio

Este es un metanálisis de datos agregados, pero los datos de pacientes individuales no están disponibles públicamente en ese momento, por lo tanto, los análisis de subgrupos que exploran subconjuntos específicos de pacientes o el papel de diferentes variables en los ensayos es altamente deseable.

La definición de trombosis del stent implementada no fue completamente uniforme entre los ensayos. Además, al ser un metanálisis a nivel de estudio, no tenemos datos sobre el momento de ocurrencia de ST.

Finalmente, no los autores no pudieron realizar un análisis secundario en pacientes solo con ICP porque los datos completos de resultado de AUGUSTUS en esta población aún no están disponibles; sin embargo, no creen que esto pueda afectar las preocupaciones planteadas por el aumento de trombosis del stent, más bien la dilución debida a los pacientes con SCA debería, según los autores, reforzar la precaución hacia este mayor riesgo relacionado con DAT.