La resección quirúrgica ha sido el pilar del tratamiento curativo para las metástasis hepáticas del cáncer colorrectal (MHC) [1-4]. En el contexto de mejorar el resultado del tratamiento para las MHC, se ha explorado en las últimas décadas la extensión de las indicaciones quirúrgicas para los pacientes con MHC con metástasis extrahepáticas [3,5-15].

Las metástasis simultáneas en el hígado y el pulmón del cáncer colorrectal (MSHPC) es la combinación más frecuente de las metástasis múltiples de ese cáncer [5-7,10,12-14,16,17]. Las metástasis pulmonares constituyen un tercio de los casos de metástasis concomitantes con las MHC [11], y el pronóstico de las MSHPC tratadas con quimioterapia es sombrío (tasa estimada de sobrevida global [SG] a 3 años < 15%) [18].

Un reporte sugirió que la detección simultánea en lugar de secuencial de metástasis hepáticas y pulmonares del cáncer colorrectal no justifica la resección por los malos resultados postquirúrgicos [19]; no obstante, una subclasificación adicional de los pacientes con MSHPC podría ayudar en la identificación de aquellos pacientes con un pronóstico más favorable.

Comparado con las MHC aisladas, las indicaciones quirúrgicas para las MSHPC han sido limitadas debido a la preocupación con respecto a la alta frecuencia de recidiva postoperatoria y la falta de capacidad regenerativa del pulmón [10,13].

Andres y col., reportaron que, para los pacientes con MSHPC, la metastasectomía completa brinda un pronóstico aceptable (SG a 5 años del 50,0%), comparado con la resección de las MHC pero no de las pulmonares (SG a 5 años del 9,4%) [13]. Sin embargo, esos autores no brindaron información sobre la selección de los pacientes que no deberían ser sometidos a la resección de las metástasis pulmonares. Esos autores demostraron también el fuerte impacto de la resección incompleta de las metástasis pulmonares sobre un peor pronóstico.

Aun así, los predictores de metastasectomía incompleta en los pacientes con MSHPC no han sido completamente investigados. El grupo de autores del presente trabajo ha reportado previamente la correlación entre el momento del fracaso quirúrgico (MFQ) [20], definido como la duración de la sobrevida libre de enfermedad resecable (SLE), hasta el desarrollo de una recaída irresecable, y la SG fue más alta que entre la SLE y la SG después de una hepatectomía curativa en pacientes con MHC aisladas.

Además de los pacientes con MSHPC, los pacientes que tienen MSHPC pueden tener pocas oportunidades de repetir la resección para una recaída de la enfermedad, y los autores consideran que la posibilidad de SLE en pacientes con MSHPC no refleja la SG, mientras que sí lo hace el MFQ. No obstante, ningún estudio ha revelado el significado del MFQ sobre el pronóstico de los pacientes con MSHPC sometidos a una metastasectomía completa [20,21].

Los objetivos del presente estudio fueron reevaluar el impacto oncológico de la resección para las MSHPC a la luz del MFQ, y evaluar los predictores de resección pulmonar incompleta en los pacientes con MSHPC.

> Diseño del estudio y población

Este estudio retrospectivo fue realizado en un único hospital terciario en Tokio, Japón, de acuerdo con las guías éticas del Hospital Universitario de Tokio. Desde enero de 2005 hasta diciembre de 2016, 406 pacientes consecutivos fueron sometidos a hepatectomía como tratamiento hepático inicial para las MHC en ese hospital, y sus registros médicos fueron revisados. Entre esos pacientes, aquellos con metástasis pulmonares inicialmente resecables (generalmente hasta 5 metástasis) al momento de la hepatectomía, fueron definidos como pacientes con MSHPC.

Fueron excluidos los pacientes que cumplían con los siguientes criterios: presencia de metástasis extrahepáticas diferentes de las pulmonares (n = 22); resección R2 (macroscópicamente no curativa) de MHC (n = 11) o de enfermedad primaria (n = 2); y los sometidos a terapia no resectiva pero definitiva para las metástasis pulmonares (n = 1).

Para clarificar las características de los pacientes con MSHPC, se dividió a los 370 pacientes de la cohorte de este estudio en 3 grupos: pacientes con MHC aisladas sometidos a resección completa (Grupo 1, n = 317); pacientes con MSHPC sometidos a metastasectomía completa (Grupo 2, n = 33); y pacientes con MSHPC sometidos a hepatectomía completa pero resección pulmonar incompleta (Grupo 3, n = 20).

El nivel del antígeno carcinoembrionario (ACE) y el puntaje de riesgo clínico de Fong (9) en el Grupo 3, fueron significativamente más altos que en los otros grupos. Los pacientes en el Grupo 2 tuvieron una tasa significativamente más alta de cáncer rectal primario. No hubo diferencias significativas en las características de las metástasis hepáticas y pulmonares, o en la quimioterapia preoperatoria.

> Estrategia del tratamiento

En la institución en donde se desempeñan los autores de este trabajo, la resección inicial con laparotomía convencional había sido efectuada en los pacientes con MHC inicialmente resecables, porque la eficacia de la quimioterapia neoadyuvante para los pacientes con MHC no ha sido completamente probada; no obstante, el presente estudio incluyó pacientes recientes (desde 2012), con MHC técnicamente irresecables en su presentación inicial, pero que fueron convertidas a resecables después de ser sometidos a quimioterapia preoperatoria, y que fueron asignados a un estudio controlado randomizado de MHC resecables relacionado con el efecto de la quimioterapia perioperatoria (UMIN000007787, http://www.umin.ac.jp/ctr/index.htm).

Las indicaciones para la hepatectomía en los pacientes con MHC fueron las siguientes: que todas las MHC pudieran ser removidas con márgenes adecuados y un volumen hepático futuro aceptable, que el cáncer colorrectal primario fuera controlable, y que los pacientes fueran capaces de tolerar la resección quirúrgica.

El procedimiento estándar para el tratamiento de las MHC fue la hepatectomía con preservación de parénquima [22]. La metastasectomía pulmonar fue indicada sólo para los pacientes en los que todas las metástasis pulmonares (generalmente hasta cinco metástasis) pudieran ser removidas con márgenes quirúrgicos y función respiratoria futura adecuados, basado en un consentimiento mutuo entre los miembros de un equipo multidisciplinario [1,6,23].

El procedimiento básico de la resección pulmonar fue la resección en cuña, mientras que la lobectomía fue efectuada si las metástasis pulmonares estaban ubicadas en el parénquima profundo [6]. Independientemente del número, tamaño y distribución del tumor, la resección quirúrgica fue indicada para los pacientes que cumplían con los criterios mencionados.

Entre los pacientes con MSHPC, sólo aquellos cuyo tumor fue considerado resecable en el examen preoperatorio, fueron considerados como candidatos para la resección quirúrgica. Para esos pacientes seleccionados, se realizó generalmente una resección por etapas: la hepatectomía fue efectuada primariamente, y la resección pulmonar fue realizada subsiguientemente sólo en aquellos pacientes en los que todas las metástasis pulmonares fueron consideradas resecables en el examen general previo a la resección.

Cuando las metástasis pulmonares estaban limitadas al lóbulo inferior derecho, se realizó la resección pulmonar simultánea con la hepatectomía en casos seleccionados [6]. No se administró quimioterapia durante el período de espera entre la hepatectomía y la resección pulmonar.

> Seguimiento postoperatorio

Las complicaciones mayores fueron definidas como complicaciones grado ≥ 3a de Clavien-Dindo, dentro de los 90 días después de la cirugía [24-26]. Se administró quimioterapia postoperatoria en los pacientes que fueron candidatos para quimioterapia adyuvante para la enfermedad primaria, y en los pacientes asignados a ensayos clínicos (UMIN000007787 y UMIN000000013, http://www.umin.ac.jp/ctr/index.htm) [27].

Los pacientes fueron seguidos después de la resección obteniendo sus antecedentes y realizándoles examen clínico, evaluación de laboratorio e imágenes axiales, cada 3-4 meses durante los primeros 2 años, y cada 4-6 meses para los 3 años siguientes. Cuando se diagnosticaron las recidivas, la estrategia de tratamiento fue decidida mediante consenso multidisciplinario. Las indicaciones para la repetición de la hepatectomía fueron las mismas que las de la resección inicial.

> Análisis estadístico

Los datos continuos son expresados como mediana (rango) y fueron comparados con la prueba de Kruskal-Wallis entre los tres grupos. Las variables categóricas fueron comparadas usando la prueba de c². Los análisis uni y multivariados fueron realizados usando modelos de regresión logística, para identificar los predictores de metastasectomía pulmonar incompleta.

Las variables con un valor de P < 0,1 en el análisis univariado fueron ingresadas dentro de cada análisis multivariado. Para dicotomizar las variables, se determinó el punto de corte del nivel del ACE (200 ng/ml), tamaño de la MHC, y número de nódulos, con referencia a la puntuación de riesgo clínico de Fong [9].

La SG y la SLE fueron definidas como la duración entre la fecha de la hepatectomía inicial y la fecha de muerte o de diagnóstico de la primera recidiva. El MFQ [20], que es el nuevo marcador subrogante de los autores para la SG, más confiable que la SLE en pacientes con MHC, fue calculado también como la duración entre la fecha de la hepatectomía inicial y el diagnóstico de recidiva irresecable, basado en la decisión de un equipo multidisciplinario.

Las curvas de sobrevida fueron generadas por el método de Kaplan-Meier, y las diferencias entre las curvas fueron evaluadas con la prueba de log-rank. Un valor de P < 0,05 fue considerado estadísticamente significativo en todos los análisis. Los análisis estadísticos fueron realizados usando el programa JMP PRO, versión 13.0.0 (SAS Institute Inc., Cary, NC).

> Hallazgos intra y postoperatorios

Cuatro pacientes (12%) en el Grupo 2 fueron sometidos a resección hepática y pulmonar simultánea, y la mediana del intervalo entre la hepatectomía y la resección pulmonar fue de 45 días (rango: 0-131 días).

En relación con las causas para una resección pulmonar incompleta, en la mayoría de los pacientes en el Grupo 3 (17; 20,85%) se canceló la resección pulmonar a causa de la progresión de la enfermedad. No se experimentó mortalidad en ninguno de los tres grupos.

No hubo diferencias significativas en la frecuencia de recidivas después de la resección con intención curativa y el tipo de tratamiento para esas recurrencias entre los Grupos 1 y 2.

>  Predictores de resección pulmonar incompleta

Entre los pacientes con MSHPC (n = 53), el análisis multivariado mostró que un nivel de ACE > 200 ng/ml fue el único predictor de resección pulmonar incompleta.

> Resultados a largo plazo

Un total de 116 pacientes había fallecido a una mediana del tiempo de seguimiento de 40 meses (rango: 0,6-149 meses). La sobrevida global en el Grupo 2 fue significativamente mejor que en el Grupo 3, y similar a la del Grupo 1. La sobrevida libre de enfermedad en el Grupo 2 fue significativamente peor que en el Grupo 1, mientras que el MFQ no fue significativamente diferente entre los Grupos 1 y 2.

> Predictores de sobrevida

El análisis multivariado de la SG en toda la cohorte (n = 370) mostró que los predictores independientes de peores resultados fueron las MHC más grandes (> 5 cm) y la resección incompleta de las metástasis pulmonares.

El análisis multivariado de la SLE en los pacientes sometidos a metastasectomía completa (n = 350) mostró que los predictores independientes de peores resultados fueron las metástasis hepáticas sincrónicas, las MHC múltiples, las MHC más grandes (> 5 cm), la resección R1, y la presencia de metástasis pulmonares.

En este estudio se halló que la SG en los pacientes con MSHPC sometidos a metastasectomía completa fue similar a la de los pacientes con MHC aisladas sometidos a hepatectomía, y significativamente mejor que la de los pacientes con MSHPC sometidos a hepatectomía completa pero resección pulmonar incompleta. Los resultados del presente estudio demuestran que la metastasectomía completa para las MSHPC es posible, segura, sin mortalidad, y que puede brindar un pronóstico favorable.

En este estudio, la tasa de SG a 5 años en los pacientes con MSHPC en los que se logró metastasectomía completa se acercó al 70%. En 2008, el instituto en donde se desempeñan los autores reportó que la tasa de SG a 5 años después de la resección radical en los pacientes con metástasis pulmonares colorrectales (n = 143), incluyendo a 45 pacientes (29%) con hepatectomía concomitante por MHC simultáneas, fue de alrededor del 45% [28].

Estos resultados demuestran que aún una cohorte de pacientes limitada a MSHPC podría mostrar resultados favorables a largo plazo después de una resección basada en una selección precisa de los candidatos; eso también podría estar asociado con los modernos avances en las terapias sistémicas y en el manejo perioperatorio [29].

Sin embargo, algunos investigadores han indicado que es poco probable que las MSHPC justifiquen una metastasectomía completa, debido a su efecto deletéreo sobre el pronóstico [19], que podría ser atribuible a poblaciones de pacientes con biología heterogénea del tumor. La subclasificación oncológica en los pacientes con MSHPC podría ser adicionalmente necesaria para extender las indicaciones quirúrgicas en la era de abordajes multidisciplinarios a las metástasis del cáncer colorrectal.

También en encontró que aunque la SLE en pacientes con MSHPC sometidos a metastasectomía completa fue peor que en los pacientes con MHC aisladas sometidos a resección completa, no hubo diferencia significativa en el MFQ entre esos dos grupos. Ese resultado es comparable con el de estudios previos de los autores sobre pacientes con MHC aisladas [20,21], que mostraron que el MFQ tuvo una probabilidad mayor de estar asociado con la SG que la SLE.

Esos resultados demostraron que, aunque la mayoría de los pacientes (28/33; 85%) con MSHPC sometidos a metastasectomía global desarrolló recidiva, una estrategia agresiva de repetición de la resección (18/28; 64%), podría ayudar a proporcionar un beneficio oncológico – a la luz del MFQ –  relativamente favorable en pacientes con MSHPC en los que se alcanza una metastasectomía completa. Esa alta resecabilidad para la enfermedad recidivada podría reflejar una conducta biológica indolente del tumor en pacientes seleccionados con MSHPC.

La política general de los autores de la resección por etapas (hepatectomía seguida por resección pulmonar) para tratar las MSHPC, podría contribuir a la identificación de los pacientes que pueden beneficiarse más con esa cirugía agresiva.

En los 33 pacientes que fueron sometidos a metastasectomía completa, la mediana del intervalo entre la resección hepática y la pulmonar fue de 45 días, y entre los 20 pacientes con resección pulmonar incompleta, en 17 (85%) se canceló la resección pulmonar subsiguiente, a causa de un progreso temprano de la enfermedad durante el período de espera.

Los autores no ven a ese intervalo de tiempo entre la hepatectomía y la resección pulmonar como una característica negativa, sino como una característica positiva que les permite seleccionar a los candidatos oncológicamente apropiados para completar la metastasectomía.

Esa selección de pacientes con MSHPC podría llevar a beneficios oncológicos aceptables en pacientes con MSHPC resecables. De hecho, el análisis multivariado de toda la cohorte mostró que la determinación de irresecabilidad de las metástasis pulmonares durante el período de espera (resección pulmonar incompleta) fue el predictor más fuerte de peor SG.

Adicionalmente, un nivel prehepatectomía del ACE > 200 ng/ml fue el único predictor de resección pulmonar incompleta en pacientes con MSHPC en este estudio. Varios otros estudios han revelado que la metastasectomía completa en pacientes con MSHPC podría brindar un beneficio oncológico [4,40]; no obstante, los predictores de resección incompleta en pacientes con MSHPC han sido raramente evaluados.

En la práctica, el uso sólo del valor prehepatectomía del ACE no puede ser recomendado como base para excluir de la cirugía a pacientes con MSHPC, pero el hallazgo de un nivel prehepatectomía del ACE > 200 ng/ml puede alentar el uso de una tratamiento quirúrgico más agresivo, aún en pacientes con MSHPC, que es probable que tengan una enfermedad sistémica avanzada.

Entre tanto, podría necesitarse mayor investigación para determinar los factores prehepáticos de resección para permitir que los pacientes que podrían beneficiarse con la terapia preoperatoria sean estratificados para recibirla.

El presente estudio tiene algunas limitaciones:

• Primero, estuvo limitado por su naturaleza retrospectiva sobre un largo período, incluyendo estrategias de tratamiento variables y desvíos asociados.

• Segundo, aunque los eventos genéticos identificados por la tecnología de secuenciación de la siguiente generación han sido considerados recientemente como un factor importante en la progresión y pronóstico del cáncer [21,30,33], el presente estudio careció de información relacionada con las mutaciones el genotipado (KRAS disponible en 179/370 [48%]).

• Tercero, el número de pacientes con MSHPC en el presente estudio fue relativamente pequeño, y los pacientes que actualmente completan la metastasectomía fueron altamente seleccionados.

Finalmente, a causa de su política de tratamiento de cirugía inicial, la mayoría de los pacientes (257/370; 69%) no fueron sometidos a quimioterapia previa a la hepatectomía, mientras que estudios previos sobre el beneficio de la resección para las MSHPC comprendieron a pacientes que fueron sometidos más frecuentemente a quimioterapia preoperatoria [13].

Sin embargo, el presente estudio pudo arrojar luz sobre el hecho de que había una proporción substancial de pacientes con MSHPC que podían alcanzar resultados satisfactorios, incluso sin quimioterapia preoperatoria, en el contexto de un debate continuo sobre el beneficio en la sobrevida de la quimioterapia preoperatoria seguida por resección, en pacientes con cáncer colorrectal metastásico resecable [34].

Además, este estudio pudo incluir menos desvíos comparado con estudios previos, porque la cohorte de pacientes sometidos a resección  después de la quimioterapia preoperatoria, podría estar limitada a aquellos con una biología relativamente indolente del tumor debido a la selección por el efecto de la quimioterapia.

La metastasectomía completa en pacientes con MSHPC brinda un beneficio oncológico basado en la estrategia actual de selección de los autores para la resección pulmonar y una repetición agresiva de la resección para optimizar el MFQ.  

Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi