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Resumen • Los adultos con diabetes tipo 2 tienen aumento del riesgo de padecer accidente cerebrovascular (ACV) demencia y depresión. • Existe creciente evidencia de que la disfunción microvascular es uno de los mecanismos subyacentes clave. • La disfunción microvascular es un fenómeno frecuente en las personas con diabetes y afecta al cerebro. Esta disfunción también es aparente en los adultos con prediabetes. Esto sugiere que los procesos de enfermedad microvascular cerebral comienzan antes del inicio de la diabetes. • La microvasculatura participa en la regulación de numerosos procesos cerebrales que cuando se alteran predisponen a ACV lacunar y hemorrágico, disfunción cognitiva y depresión. • Las principales causas de disfunción microvascular cerebral relacionadas con la diabetes son la hiperglucemia, la obesidad y la resistencia a la insulina y la hipertensión. • Datos crecientes estudios de observación sugieren que la disfunción microvascular relacionada con la diabetes se asocia con mayor riesgo de ACV, disfunción cognitiva y depresión. |
| Introducción |
La diabetes se asocia con 2- 5 veces más riesgo accidente cerebrovascular-(ACV) isquémico, 1-5 veces más riesgo de ACV hemorrágico y 1-5-veces más riesgo de demencia. Además, los pacientes con diabetes tipo 2 tienen 1,5–2,0 veces mayor probabilidad de padecer depresión mayor que aquellos sin diabetes
El ACV y la demencia también son más frecuentes entre los adultos con prediabetes que entre las personas con glucemia normal, lo que sugiere que los procesos de enfermedad cerebral comienzan antes del inicio de la diabetes. Es urgente identificar los mecanismos que vinculan la diabetes tipo 2 con trastornos cerebrales y mentales.
El ACV, la disfunción cognitiva y la depresión con frecuencia son comorbilidades en la diabetes y quizás compartan diversos mecanismos subyacentes. Uno de estos mecanismos podría ser la disfunción microvascular. En la diabetes tipo 2 la enfermedad microvascular afecta a muchos, sino a todos los órganos, entre ellos el cerebro.
| Disfunción microvascular cerebral en la diabetes tipo 2 |
La función cerebral óptima depende de una microvasculatura sana. La evidencia más directa de disfunción microvascular cerebral en la diabetes tipo 2 proviene de estudios in vitro y modelos animales, mientras que los datos de estudios en seres humanos son relativamente escasos.
Morfológicamente, los cambios de la microcirculación cerebral en la diabetes son el engrosamiento de la membrana basal y el aumento de la angiogénesis. Funcionalmente, los estudios sugieren aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y alteración de la regulación del flujo sanguíneo.
> Permeabilidad de la barrera hematoencefálica
La permeabilidad de la barrera hematoencefálica se puede evaluar a través de neuroimágenes o métodos bioquímicoss. En la resonancia magnética (RM) o la tomografía computarizada (TC) el realce del parénquima cerebral poscontraste hallado en varios estudios pequeños de diabetes tipo 2 sugiere aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. La identificación bioquímica también es posible porque la albúmina se origina solo a partir de la circulación sistémica y no puede atravesar una barrera hematoencefálica intacta.
El aumento de la relación entre albúmina del líquido cefaloraquídeo (LCR) y albúmina en sangre, llamado cociente de albúmina, es una medida indirecta de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. En un estudio, el cociente de albúmina fue mayor en pacientes con diabetes tipo 2 y en personas con demencia y también se asoció con marcadores en el LCR de disfunción microvascular endotelial (factor de crecimiento endotelial vascularr [FCEV], molécula 1 de adhesión intracelular y molécula 1 de adhesión celular vascular) y angiogénesis
> Reactividad cerebrovascular, autorregulación cerebral y flujo sanguíneo cerebral en reposo
La reactividad cerebrovascular se define como el cambio en el flujo sanguíneo cerebral en respuesta al aumento de la actividad neuronal (acoplamiento neurovascular) o a un estímulo metabólico o vasodilatador, como el aumento de la presión parcial del dióxido de carbono. Esta respuesta refleja la capacidad de la vasculatura cerebral, en especial arteriolas y capilares, para dilatarse frente al aumento de la demanda metabólica neuronal y es endotelio dependiente.
La reactividad cerebrovascular se puede evaluar a niver tisular, mediante la RM o a nivel de una gran arteria mediante la ecografía Doppler. La mayoría de los estudios mostraron disminución de la vasorreactividad en la diabetes tipo 2, indicativa de disfunción microvascular cerebral. Además, en otro estudio la diabetes tipo 2 se asoció con alteración del acoplamiento neurovascular y esta alteración se relacionó a su vez con alteración de la respuesta hemodinámica microvascular. La disfunción microvascular también podría contribuir a la alteración de la autorregulación cerebral, aunque los datos sobre esta en la diabetes tipo 2 son escasos.
La alteración del flujo sanguíneo cerebral en reposo podría ser otra manifestación de disfunción microvascular cerebral, pero no se sabe hasta qué grado la diabetes tipo 2 lo afecta y su interpretación es compleja. Esta alteración podría reflejar pérdida de tejido viable, podría ser causa de daño tisular o ambas. Además, el flujo sanguíneo cerebral en reposo podría aumentar o disminuir según la etapa de la enfermedad. Por ejemplo, podría estar aumentado al inicio de la diabetes tipo 2.mientras que en etapas más avanzadas de la enfermedad podría estar disminuído. Además, los marcadores de diabetes más avanzada (por ej. retinopatía, valores más altos de HbA1c y mayor resistencia a la insulina) e hipertensión se asocian con disminución del flujo sanguíneo cerebral.
El aumento del flujo sanguíneo microvascular relacionado con el ensanchamiento arteriolar podría ser un fenómeno generalizado al inicio de la diabetes en muchos otros órganos además del cerebro. El aumento de flujo sanguíneo microvascular puede ser protector al principio, pero si no se acompaña de ensanchamiento venular, podría aumentar la presión capilar y contribuir a la larga al daño orgánico. Además, aún no se aclararon la base bioquímica, los mediadores responsables y el desarrollo en el tiempo de los cambios en el flujo sanguíneo cerebral en la diabetes tipo 2.
> Signos de la enfermedad cerebral de pequeños vasos
Los signos de la enfermedad cerebral de pequeños vasos (ECPV) determinados por RM, podrían ser una manifestación de la disfunción microvascular cerebral. Estos signos son hiperintensidades y lagunas de presunto origen vascular, microhemorragias cerebrales, espacios perivasculares, atrofia cerebral total y microinfartos. Estos signos son los llamados marcadores terminales de alteraciones de los pequeños vasos porque reflejan daño del parénquima cerebral que podría estar relacionado con diversos cambios funcionales y estructurales de los pequeños vasos.
La evidencia sugiere que la disfunción microvascular es la enfermedad de fondo que causa estas características. Por ejemplo, las características de la ECPV se asocian con aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y disminución de la reactividad cerebrovascular.
Además, la permeabilidad de la barrera hematoencefálica está aumentada en la sustancia blanca de aspecto normal de pacientes con otros signos de ECPV, empeora con la proximidad a la hiperintensidad de la sustancia blanca y se vincula con el desarrollo de nuevas hiperintensidades de la sustancia blanca con el tiempo.
La diabetes tipo 2 se asocia con aumento de los signos de ECPV, entre otros el aumento modesto del volumen de la hiperintensidad de la sustancia blanca, mayor número de lagunas y disminución leve del volumen total del parénquima cerebral. Además, en algunos estudios se halló una asociación con microhemorragias cerebrales.
> Cambios microvasculares retinianos
La retina ofrece una oportunidad sin igual para estudiar los cambios microvasculares del cerebro, ya que permite la visualización directa de la microvasculatura, que es imposible con las técnicas de neuroimágenes. Además, los vasos de la retina comparten semejanzas embriológicas, morfológicas y funcionales con la microvasculatura cerebral.
La diabetes tipo 2 está claramente asociada con la disfunción microvascular retiniana. Esta asociación incluye no solo la retinopatía diabética, sino también anomalías sutiles de la estructura microvascular (ensanchamiento arteriolar retiniano, mayor dimensión fractal y arteriolas más tortuosas) y de la función retiniana (disminución de la dilatación arteriolar y venular retiniana tras la estimulación con luz parpadeante), que anteceden a los signos clínicos de la retinopatía diabética.
Coincidente con la hipótesis de que la microvasculatura retiniana y cerebral se vinculan estrechamente, la retinopatía y las anomalías microvasculares retinianas sutiles se asocian con la presencia y la progresión de las características de la ECPV en la diabetes tipo 2.
| Disfunción microvascular cerebral y prediabetes |
Los signos de la ECPV progresan linealmente desde el metabolismo normal de la glucosa a la prediabetes y la diabetes tipo 2 y se asocian con los valores de la glucemia, incluso en la prediabetes. Además las anomalías retinianas sutiles, entre ellas el ensanchamiento arteriolar y la disminución de la vasodilatación arteriolar tras la estimulación con una luz parpadeante, se observan con más frecuencia en personas con prediabetes que en aquellas con metabolismo normal de la glucosa.
Estos datos sugieren que en la diabetes tipo 2 los procesos de enfermedad microvascular podrían comenzar mucho antes del inicio de la diabetes tipo 2 y contribuir a los trastornos cerebrales y mentales no solo en personas con diabetes tipo 2, sino también en aquellos con prediabetes o metabolismo de la glucosa normal.
| Causantes de disfunción microvascular en la diabetes tipo 2: Hiperglucemia, obesidad y resistencia a la insulina, e hipertensión |
Se cree que las células microvasculares endoteliales cerebrales, pericitos y astrocitos son blancos importantes del daño hiperglucémico porque no pueden disminuir la velocidad de transporte de la glucosa cuando la concentración de la misma aumenta. Se producen así altas concentraciones intracelulares de glucosa. Se cree que estos altos valores de glucosa intracelular inducen disfunción de estas células a través de diversas vías bioquímicas iniciadas por la sobreproducción de especies reactivas del oxígeno.
La hiperglucemia crónica también aumenta la formación extra e intracelular de productos finales de glicosilación avanzada(PFGA), que aumentan la expresión del receptor de los PFGA en numerosas células cerebrales, entre ellas las células microvasculares endoteliales, los pericitos y los astrocitos. Los PFGA y el aumento de la expresión del receptor de los PFGA tienen diversos efectos perjudiciales sobre estas células, como aumento del estrés oxidativo y producción de citocinas inflamatorias.
El aumento del estrés oxidativo y la inflamación contribuyen a la disfunción microvascular endotelial a través de la reducción de la disponibilidad de óxido nítrico. Además podrían interrumpir directamente la barrera hematoencefálica y dañar el tejido neuronal.
La obesidad, en especial la obesidad visceral, frecuente en personas con diabetes tipo 2, se asocia con disfunción microvascular en muchos órganos. En el cerebro, esta disfunción comprende la interrupción de la barrera hematoencefálica y la alteración de la regulación del flujo sanguíneo cerebral.
Los mecanismos de base de la asociación entre obesidad y disfunción microvascular cerebral son multifactoriales. La obesidad contribuye a la alteración de la vasodilatación en la que participa la insulina. La resistencia a la insulina en el cerebro también tiene otros efectos perjudiciales, como aumento del estrés oxidativo, disfunción mitocondrial y disminución de la viabilidad neuronal. La hipertensión y la diabetes tipo 2 habitualmente coexisten.
La hipertensión, la diabetes tipo 2 y en menor grado la obesidad y la resistencia a la insulina, causan rigidez de las grandes arterias y esto aumenta la presión pulsátil que se transmite distalmente y puede dañar la microcirculación.
La microvasculatura cerebral es especialmente vulnerable. En cambio, la microvasculatura de otros órganos podría ser capaz de protegerse a través de la autorregulación o la remodelación vascular o ambas. La baja impedancia microvascular del cerebro podría explicar por qué, en la diabetes tipo 2, el cerebro resulta afectado más frecuentemente por la enfermedad microvascular que los órganos con alta impedancia microvascular.
| Contribución de la disfunción microvascular cerebral a enfermedades cerebrales relacionadas con la diabetes-tipo 2: Estudios de observación |
> ACV
La disfunción microvascular se asocia con aumento del riesgo de ACV isquémico lacunar y ACV hemorrágico profundo. Asimismo la diabetes tipo 2 es un factor de riesgo para el ACV lacunar y podría aumentar el riesgo de ACV hemorrágico. En relación con aquellos sin diabetes, los pacientes con diabetes tipo 2 con ACV lacunar tienen mayor mortalidad, peor recuperación funcional y mayor riesgo de recurrencia del ACV. La diabetes tipo 2 se asocia también con aumento del riesgo ACV isquémicos no lacunares (ACV de grandes arterias y ACV cardioembólico).
Los signos de ECPV se asocian con aumento del riesgo de ACV isquémico y hemorrágico y los resultados son similares en adultos con diabetes tipo 2 y sin ella. La mayoría de los estudios, pero no todos, mostraron que la retinopatía diabética y las alteraciones microvasculares retinianas sutiles se asocian con mayor riesgo de ACV.
> Disminución cognitiva, deterioro cognitivo leve y demencia asociados con diabetes tipo 2
La disfunción cognitiva en pacientes con diabetes tipo 2 y prediabetes probablemente tiene múltiples mecanismos de base. Datos crecientes sugieren que la disfunción microvascular podría ser uno de estos mecanismos.
La diabetes tipo 2 y la prediabetes se relacionan con diferentes etapas de la disfunción cognitiva, incluidos los cambios cognitivos sutiles (también llamados disminuciones cognitivas asociadas con la diabetes tipo 2), deterioro cognitivo leve y demencia. Los cambios cognitivos sutiles se producen en todos los grupos etarios de pacientes con diabetes tipo 2 y progresan lentamente, mientras que el deterioro cognitivo leve y la demencia son etapas más graves de disfunción cognitiva, con deficiencias progresivas que afectan sobre todo a los más ancianos.
No obstante, la mayoría de los estudios sobre la disfunción microvascular en la diabetes tipo 2 evaluaron la función cognitiva con pruebas neuropsicológicas que reflejan niveles no clínicos de disfunción cognitiva, con pocos estudios enfocados específicamente en las etapas graves de esta — es decir deterioro cognitivo leve y demencia.
Estudios neuropatológicos mostraron que lagunas de origen supuestamente vascular se relacionan con disminución de la función cognitiva en personas con diabetes tipo 2. Un gran estudio con 2365 autopsias de personas con pruebas de función cognitiva efectuadas antes de su muerte mostró que aquellos con diabetes tipo 2 tuvieron mayor frecuencia de infartos cerebrales. La presencia de diabetes e infartos se asoció con puntajes cognitivos inferiores a los de aquellos que sufrían solo diabetes tipo 2 o infartos.
Estudios funcionales mostraron que en la diabetes tipo 2 la disminución de la vasorreactividad cerebral y la alteración del flujo sanguíneo cerebral en reposo se asociaron con menores puntajes en las pruebas cognitivas. Además, la mayoría de los estudios de neuroimágenes, pero no todos, mostraron que entre los pacientes con diabetes tipo 2, los rasgos distintivos de ECPV se asociaron con peor función cognitiva y aceleración del deterioro cognitivo.
Además, la mayor parte de los estudios mostraron asociaciones entre la retinopatía diabética y los cambios microvasculares retinianos sutiles relacionados con la diabetes tipo 2 y peor función cognitiva y deterioro cognitivo acelerado. En cambio, los datos sobre la asociación entre disfunción microvascular cerebral y demencia en la diabetes tipo 2 son escasos y e inconstantes.
La alteración de la conectividad neuronal podría ser un paso esencial en la presunta vía de disfunción microvascular que conduce al deterioro cognitivo. En la diabetes tipo 2 estudios muestran cambios generalizados de la conectividad de la sustancia blanca estructural y de la conectividad funcional, que involucran a la red neuronal por defecto, zona que participa en el procesamiento cognitivo global. Estos cambios se relacionan con el deterioro cognitivo.
> Depresión
La diabetes tipo 2, la depresión y la disfunción cognitiva habitualmente van juntas.
Las personas con diabetes tienen el doble de riesgo de depresión que aquellas sin diabetes tipo 2 y las personas con depresión tienen 1,5 veces mayor riesgo de diabetes tipo 2. Además, la presencia de diabetes tipo 2 y depresión concomitante se asocia con mayor riesgo de demencia, en especial demencia vascular. Los mecanismos de base de las relaciones entre diabetes tipo 2, depresión y disfunción cognitiva son complejos y multifactoriales.
Los vínculos entre estos trastornos podrían incluir factores compartidos (por ej. obesidad, inactividad física o estrés psicosocial relacionado con cualquier enfermedad crónica) o mecanismos de base compartidos (por ej. inflamación, alteraciones del eje hipotálamo–hipofiso– suprarrenal y del sistema nervioso simpático y patología vascular.
La hipótesis de depresión vascular propone que el daño vascular en las zonas cerebrales frontal y subcortical, que participan en la regulación del estado de ánimo, podrían causar depresión en ancianos.
Estudios mostraron que el aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, la disminución de la reactividad cerebrovascular y los signos de ECPV se asocian con depresión. Asimismo, la rigidez arterial se asoció con aumento del riesgo de sufrir síntomas depresivos en ancianos y en esta asociación puede particpar la ECPV. Pero sin embargo, la evidencia actual de un vínculo entre disfunción microvascular, diabetes tipo 2, depresión y disfunción cognitiva es relativamente débil y exige más estudios.
| Intervenciones para mejorar la disfunción microvascular cerebral |
Intervenciones ya probadas sobre los hábitos de vida y farmacológicas para la diabetes tipo 2 podrían mejorar la disfunción microvascular cerebral.
> Factores de los hábitos de vida
La disfunción microvascular podría ser al menos parcialmente reversible a través del adelgazamiento y el ejercicio. La mayor parte de la evidencia sobre los efectos positivos de hábitos de vida saludables en la diabetes tipo 2 proviene de Look AHEAD, un estudio multicéntrico aleatorizado con 5145 participantes de 45–76 años con sobrepeso u obesidad y con diabetes tipo 2.
En relación con un grupo de referencia (con tratamiento antidiabético habitual y educación), la intervención intensiva sobre los hábitos de vida (adelgazamiento y ejercicio) tuvo efectos beneficiosos sobre las hiperintensidades de la sustancia blanca, el volumen ventricular (que mide la atrofia cerebral total) y la depresión. Sin embargo, no se hallaron efectos sobre el ACV o la función cognitiva.
> Intervenciones farmacológicas ya probadas
Se efectuó un solo estudio clínico aleatorizado, ACCORD MIND, para investigar los efectos sobre la ECPV de estrategias terapéuticas intensificadas en relación con las estrategias terapéuticas estándar para disminuir la glucemia. ACCORD MIND fue un subestudio (n=2977, edad 55–80 años) del estudio ACCORD, efectuado a fin de probar el efecto sobre los episodios cardiovasculares de las estrategias terapéuticas para el descenso de la glucemia, la presión arterial y los valores de los lípidos. Incluyó a 10251 pacientes con diabetes tipo 2, aumento de la HbA1c (>7,5% [58 mmol/mol]), y alto riesgo de episodios cardiovasculares.
Se aleatorizó a los participantes para recibir tratamiento intensivo de la glucemia, con el objetivo de lograr una HbA1c menor de 6,0% (42 mmol/mol) o una estrategia estándar para lograr una HbA1c de 7,0–7,9% (53–63 mmol/mol) durante 40 meses. En ACCORD-MIND, el tratamiento intensificado se asoció con menor descenso del volumen cerebral total, pero mayor aumento del volumen de hiperintensidad de la sustancia blanca.
En ACCORD, el tratamiento intensificado tuvo efecto favorable sobre la retinopatía, pero no sobre el ACV, la función cognitiva o la depresión. Los factores que podrían haber atenuado los efectos del tratamiento en este estudio son la media de edad bastante joven (62 años) de los participantes y la diferencia bastante pequeña en la HbA1c (alrededor del 1%) entre los grupos intensivo y estándar. La mayoría de los otros estudios de tratamiento para el descenso intensificado de la glucemia mostraron datos semejantes con respecto a la retinopatía, el ACV y la función cognitiva.
Algunos fármacos hipoglucemiantes, como los basados sobre la incretina (agonistas del receptor GLP-1 e inhibidores de DPP-4) podrían mejorar la función microvascular cerebral y tener efectos neuroprotectores a través de vías distintas a las de la glucosa.
Sin embargo, en el subestudio reciente CARMELINA-COG, el inhibidor de DPP-4 linagliptina no afectó el deterioro cognitivo a través de 2,5 años. Metanálisis de otros estudios con tratamientos basados sobre incretina o inhibidores de SGLT2 tampoco hallaron efectos positivos sobre la retinopatía o la función cognitiva, aunque se halló un efecto beneficioso de los agonistas del receptor GLP-1 sobre el ACV no mortal. Hay otros estudios en marcha.
El descenso de la presión arterial también podría mejorar la disfunción microvascular cerebral, ya sea directamente a nivel de la microvasculatura o indirectamente a través de la reducción de la rigidez arterial. Estudios mostraron que en la diabetes tipo 2, el tratamiento antihipertensivo se asocia con disminución del riesgo de retinopatía y ACV, pero no de disfunción cognitiva o depresión.
En un análisis post-hoc de ACCORD MIND, la progresión del volumen de hiperintensidad de la sustancia blanca se redujo con el tratamiento antihipertensivo intensificado en relación con el tratamiento estándar.
Sin embargo, el volumen cerebral total disminuyó en el grupo de tratamiento intensificado en relación con el grupo estándar, aunque la diferencia entre los grupos fue pequeña. En ACCORD MIND, el tratamiento antihipertensivo no se asoció con efectos positivos sobre la función cognitiva o la depresión y esto exige más estudios.
El efecto del tratamiento modificador de los lípidos sobre la función microvascular cerebral no está claro. El tratamiento con estatinas previene el ACV isquémico. El fenofibrato podría retrasar la progresión de la retinopatía.
Sin embargo, en ACCORD MIND, el tratamiento con una estatina más un fibrato en relación con la estatina sola no tuvo efectos positivos sobre la atrofia cerebral total o la función cognitiva. En otros estudios, el tratamiento con estatina sola no tuvo efectos beneficiosos sobre la función cognitiva en la diabetes tipo 2.
> Nuevas intervenciones farmacológicas
Un interrogante importante es si las alteraciones cerebrales en la diabetes tipo 2 mejoran tras tratamientos específicos dirigidos a las vías a través de las cuales la hiperglucemia daña la microvasculatura cerebral. Por ejemplo, los compuestos de dicarbonilo, como metilglioxal, son metabolitos reactivos de la glucosa que interactúan con residuos proteicos para formar los PFGA. Esta podría ser una vía a través de la cual la hiperglucemia ejerce sus efectos perjudiciales.
Las concentraciones más altas de metilglioxal se asocian con mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y peor desempeño cognitivo. Además, las intervenciones que reducen las concentraciones de metilglioxal se asocian con mejor función vascular y, en estudios en animales, con mejor función cognitiva. Los efectos perjudiciales de los PFGA sobre la microvasculatura cerebral son en parte mediados a través de interacciones con su receptor (RPFGA).
Se está efectuando un estudio para evaluar el efecto de inhibir al RPFGA en pacientes con enfermedad de Alzheimer leve e intolerancia a la glucosa. Aumentar la señalización de la insulina podría ser otra estrategia para mejorar la función microvascular cerebral.
En un estudio se administró insulina intranasal a fin de normalizar las concentraciones de insulina cerebral en personas con diabetes tipo 2 y sin ella. Esta forma de administración de insulina permite el transporte directo en el sistema nervioso central, evitando la barrera hematoencefálica. Este tratamiento mejoró de inmediato la función cognitiva, posiblemente a través de la mejoría de la reactividad cerebrovascular.
Otras intervenciones que pueden ser interesantes son los fármacos autorizados para otras indicaciones con modos de acción apropiados, entre ellos fármacos que aumenten la señalización del óxido nítrico o prostaciclina (también llamada prostaglandina I2),como los donantes de óxido nítrico (por ej. mononitrato de isosorbide), los inhibidores de las fosfodiesterasas 3 (por ej. cilostazol), los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (por ej. dipiridamol). Estudios experimentales mostraron que estos fármacos pueden mejorar la integridad de la barrera hematoencefálica y la vasorreactividad.
| Conclusiones |
La disfunción microvascular en la diabetes tipo 2 afecta el cerebro. Evidencia creciente de estudios clínicos sugiere que la disfunción microvascular es una vía fisiopatológica común en las enfermedades cerebrales y mentales asociadas con la diabetes.
La disfunción microvascular sutil podría estar presente ya en personas con prediabetes, explicando la observación de que estas enfermedades son más frecuentes en personas con prediabetes que en aquellos con normoglucemia.
El empleo de intervenciones farmacológicas para mejorar la disfunción microvascular cerebral es materia activa de investigación.
Resumen y comentario objetivo: Dra. Alicia Ferreira