Introducción

Los del tracto gastrointestinal son los órganos internos más comúnmente afectados en la esclerosis sistémica (ES). Hasta el 90% de los pacientes experimentan síntomas de dismotilidad gastrointestinal superior o inferior, que pueden estar asociados con una morbilidad y mortalidad significativas. La heterogeneidad en la presentación clínica de pacientes con ES complica la estratificación y el diagnóstico del riesgo, y las opciones terapéuticas efectivas limitadas complican las estrategias de tratamiento.

Recientemente se actualizaron las recomendaciones de expertos para el tratamiento de complicaciones gastrointestinales relevantes de la ES, proporcionando información útil para reumatólogos, gastroenterólogos y médicos generales. Esta revisión se centrará en la dismotilidad gastrointestinal, destacando los nuevos datos diagnósticos y terapéuticos relevantes para esta importante complicación de la ES.

Métodos

Los siguientes términos de búsqueda iniciales (01/07/2016 - 05/10/2018) se usaron en PubMed: "esclerodermia gastrointestinal"; 'esclerosis sistémica gastrointestinal', 'tratamiento dismotilidad gastrointestinal', 'incontinencia fecal esclerosis sistémica' y 'incontinencia fecal esclerodermia' y 'tratamiento motilidad gastrointestinal'. Se identificaron 81 estudios de interés en función de su relevancia para el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad gastrointestinal en la esclerosis sistémica, incluidos los artículos de revisión clave cuyas listas de referencias se examinaron en busca de manuscritos relevantes adicionales.

Diagnóstico

Esófago

La enfermedad esofágica en la ES es la complicación gastrointestinal más común, ya que afecta hasta al 90% de los pacientes. A menudo es una de las más tempranas características de la ES, y se puede presentar con síntomas de disfagia, acidez estomacal y regurgitación. Un grupo de trabajo internacional sobre enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) publicó recientemente una declaración donde sugiere que un diagnóstico de ERGE depende inicialmente de la respuesta a un ensayo empírico de terapia antisecretora.

Cuando los síntomas persisten, a pesar de la terapia inicial, y/o si hay síntomas de alarma (por ejemplo, pérdida de peso involuntaria, anemia), entonces la fisiología motora esofágica y la carga de reflujo pueden investigarse a través de la manometría esofágica de alta resolución y la monitorización ambulatoria del pH, respectivamente. Estos datos adicionales pueden definir más específicamente el problema clínico y dirigir la atención del paciente hacia intervenciones terapéuticas específicas.

La manometría esofágica es el estándar de oro para diagnosticar la dismotilidad esofágica en la ES. Los hallazgos manométricos en ES son heterogéneos, con estudios recientes que sugieren que la contractilidad ausente es el hallazgo más frecuente (56%), seguido de la movilidad normal en 26% y la motilidad esofágica ineficaz en 10%.

Los hallazgos esofágicos característicos en ES de esfínter esofágico inferior hipotenso y la contractilidad ausente coexisten en aproximadamente el 33% de los pacientes. También se informó recientemente una superposición significativa entre la presencia de afectación esofágica y disfunción anorrectal (definida por manometría anorrectal), lo que sugiere que puede haber un vínculo mecanicista entre las complicaciones esofágicas y anorrectales en la ES.

Otros buscaron determinar si la manometría de alta resolución se correlaciona con los síntomas de la enfermedad del reflujo gastroesofágico superior, y los hallazgos sugieren que los síntomas esofágicos pueden servir como un buen sustituto para datos esofágicos objetivos en la ES.

> Estómago

Se informa gastroparesia en el 38-50% de los pacientes con ES. Los síntomas de presentación comunes incluyen saciedad temprana, hinchazón y regurgitación, aunque aún no se ha demostrado una fuerte asociación entre los síntomas y las pruebas objetivas de motilidad. Los pacientes sin ES con síntomas sugestivos de dispepsia funcional y/o gastroparesia también tenían anormalidades concomitantes de motilidad esofágica.

Los trastornos concomitantes de la motilidad esofágica fueron más comunes entre los pacientes con evidencia de gastroparesia (68%) que entre los pacientes sin evidencia de gastroparesia (42%). Es importante destacar que los síntomas de acidez estomacal, regurgitación, hinchazón, náuseas, vómitos, disfagia y eructos no pudieron distinguir entre pacientes con y sin gastroparesia, aunque la pérdida de peso fue más frecuente y grave en el grupo de gastroparesia. Esto sugiere que los síntomas por sí solos no son efectivos para distinguir entre la presencia y ausencia de gastroparesia en ES.

> Intestino delgado

El intestino delgado se ve afectado en 12 a 55% de los pacientes con ES. La afectación del intestino delgado puede presentarse con síntomas de dismotilidad del intestino delgado (por ejemplo, distensión, hinchazón), sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SIBO) o ambos. Investigadores determinaron recientemente que los pacientes sin ES con SIBO tienen una presión de unión ileocecal significativamente más baja, un tiempo de tránsito prolongado del intestino delgado y un pH más alto en comparación con aquellos sin SIBO. Investigar estos valores en pacientes con ES puede proporcionar información sobre la patogénesis de SIBO en ES.

> Colon y anorrecto

El 50% o más de pacientes con ES informan estreñimiento e incontinencia fecal. Un estudio francés encontró que el 38% de los pacientes con ES y solo el 6% de los pacientes en la población general tenían incontinencia fecal. También se informaron asociaciones clínicas entre la incontinencia fecal relacionada con la ES y una mayor duración de la enfermedad, heces blandas, SIBO y estreñimiento. Estos hallazgos sugieren que el control de los síntomas del intestino delgado puede mejorar la incontinencia fecal en ES.

Terapia

Si bien faltan datos sobre las terapias dirigidas para la dismotilidad gastrointestinal específicamente en ES, los datos que evalúan nuevos objetivos terapéuticos de otros trastornos de dismotilidad gastrointestinal pueden ayudar a los médicos a controlar a estos pacientes. Se examinarán en detalle los nuevos datos sobre terapias y se dividirán por regiones gastrointestinales.

> Enfermedad por reflujo gastroesofágico

La enfermedad por reflujo gastroesofágico, en pacientes con o sin ES, a menudo se trata inicialmente con modificaciones del estilo de vida, inhibidores de la bomba de protones (IBP) y bloqueadores H2. Sin embargo, los datos relacionados con el mejor agente de primera línea y la eficacia de las terapias combinadas en ES son limitados.

La eficacia de la terapia combinada para la ERGE se estudió recientemente en un ensayo clínico multicéntrico aleatorizado, doble ciego, en pacientes sin ES con enfermedad por reflujo esofágico. La terapia combinada (esomeprazol o esomeprazol y mosaprida) mejoró el dolor abdominal superior, eructos, y contribuyó a una mejora más rápida en los puntajes de síntomas de ERGE.

En una población de ES, se completó recientemente un ensayo aleatorizado controlado con placebo, en el que los pacientes con ES con ERGE que respondieron parcialmente a IBP fueron asignados aleatoriamente para agregar domperidona o algicon (ácido algínico + hidróxido de aluminio + con carbonato de magnesio). La domperidona y el algicon fueron tratamientos igualmente efectivos en combinación con omeprazol, aunque aproximadamente el 20% de los pacientes no respondió en cada grupo.

> Dismotilidad esofágica

La dismotilidad esofágica a menudo se asocia con síntomas de regurgitación, acidez estomacal, disfagia y molestias en el pecho. El tratamiento de estos síntomas puede mejorar significativamente la calidad de vida.

Se utilizó un ensayo abierto para evaluar los efectos de 20 mg diarios de buspirona en la función motora esofágica y los síntomas en pacientes con ES. De los 22 pacientes que toleraron el fármaco, la presión del esfínter esofágico inferior aumentó de 7,7±3,9 a 12,2±4,6 mmHg después de la administración de buspirona y se observaron mejoras en la acidez estomacal y la regurgitación durante el período de seguimiento de 4 semanas.

> Gastroparesia

La gastroparesia puede ser leve, y estos casos pueden manejarse mediante modificaciones en el estilo de vida o dieta. Los pacientes con síntomas más significativos a menudo requieren agentes procinéticos, como metoclopramida o domperidona para disminuir el tiempo de vaciado gástrico; sin embargo, la tolerabilidad y los efectos adversos (por ejemplo, discinesia tardía, intervalo QT largo) pueden limitar su uso. Las nuevas terapias en estudio tienen como objetivo controlar los síntomas y limitar la toxicidad.

Estudios sugieren que la inmunoglobulina intravenosa (IGIV) puede beneficiar a los pacientes con gastroparesia refractarios a los tratamientos estándar. Se observó una mejoría significativa en las puntuaciones de náuseas, vómitos, saciedad temprana y síntomas de dolor abdominal.

La aplicación de la terapia IVIG en la dismotilidad gastrointestinal es particularmente interesante en el contexto de los anticuerpos anti receptores muscarínicos M3 (anti-M3) funcionales, que se informan en la esclerodermia y se sabe que tienen efectos negativos sobre la motilidad gastrointestinal.

También se están estudiando otros enfoques novedosos en el manejo de la gastroparesia. Los agonistas selectivos del receptor 5HT4, como la prucaloprida, tienen una mayor afinidad por el receptor 5HT4 y, por lo tanto, se cree que son menos cardiotóxicos que las versiones anteriores, como la cisaprida. Estos medicamentos disminuyen el tiempo de vaciado gástrico y mejoran la motilidad en otras partes del intestino (por ejemplo, colon).

Mientras que la prucaloprida demostró eficacia en el estreñimiento crónico, faltan datos que muestren beneficios en la gastroparesia. En resumen, los agonistas selectivos del receptor 5HT4 tendrían un papel en el manejo del estreñimiento refractario pero puede que no tengan un papel importante en el tratamiento de la gastroparesia.

La relamorelina es un péptido sintético y agonista selectivo del receptor secretogogo de grelina / hormona de crecimiento. Aumenta los niveles de la hormona del crecimiento y acelera el tiempo de vaciado gástrico humano.

En los estudios de fase IIB, disminuyó las náuseas, la plenitud, la hinchazón y el dolor abdominal asociados con la gastroparesia diabética. En la actualidad, está bajo investigación en estudios de fase III, pero no está estudiado en ES. La relamorelina también puede estimular la defecación y mejorar el tránsito gastrointestinal inferior.

> Intestino delgado

La afectación del intestino delgado asociada con la distensión, la diarrea y la hinchazón puede ser grave en la ES y provocar malabsorción, seudoobstrucción recurrente, hospitalización y pérdida de peso involuntaria. El tratamiento en estos pacientes incluye la modificación de la dieta, los antibióticos por sospecha de sobrecrecimiento bacteriano y los agentes procinéticos.

Una revisión sistemática y un metanálisis evaluaron recientemente la evidencia relacionada con la eficacia y la seguridad de la rifaximina para la erradicación de SIBO en adultos. La tasa general de erradicación fue del 70.8%, mientras que la tasa general de eventos adversos fue del 4.6%. La mejora o la resolución de los síntomas ocurrieron en el 67,7% de los pacientes con SIBO erradicado. En general, se determinó que la terapia con rifaximina es bien tolerada y efectiva para SIBO.

Otra revisión sistemática evaluó la evidencia de la eficacia de los probióticos en la prevención o el tratamiento de SIBO. Los probióticos no previenen el SIBO, pero contribuyen a descontaminar el SIBO, disminuyendo la concentración de H2 y aliviando el dolor abdominal.

Estudios recientes examinaron la prevalencia de la malabsorción de lactosa y la correlación entre la malabsorción de lactosa y la ES gastrointestinal. La malabsorción de lactosa fue más frecuente en pacientes con ES que en los controles, y la presencia de malabsorción de lactosa se correlacionó fuertemente con trastornos graves del esófago y del motor del intestino delgado. Un ensayo de eliminación de lactosa en estos pacientes puede mejorar la calidad de vida y reducir la necesidad de pruebas de motilidad extensas y medicamentos procinéticos.

La electroacupuntura promovió la motilidad yeyunal a través de la vía parasimpática en ratas, y la implantación de células de la cresta neural restableció la función del sistema nervioso entérico en pruebas realizadas en tejidos humanos diseñados de intestino delgado. Se necesitan más estudios para determinar la eficacia y seguridad en pacientes.

También se describió recientemente una serie de casos que involucra a cinco pacientes con ES tratados con éxito con abatacept en el tratamiento de la seudoobstrucción intestinal crónica. La mejora en los síntomas y una reducción en los episodios de pseudoobstrucción sugirieron que estudios adicionales podrían ser importantes

> Hipomotilidad del colon

La hipomotilidad colónica leve a moderada a menudo se maneja con modificaciones en la dieta, ablandadores de heces y laxantes; sin embargo, estas intervenciones son inadecuadas en la enfermedad más grave. Recientemente, tanto en la ES como en la literatura gastrointestinal general, varios estudios evaluaron la seguridad y la eficacia de la prucaloprida para el estreñimiento refractario.

El estudio cruzado abierto PROGASS evaluó la seguridad y la eficacia de la prucaloprida en la enfermedad gastrointestinal de los pacientes con ES. Los pacientes que recibieron prucaloprida tuvieron un mayor número de deposiciones completas y reducciones en el reflujo y la hinchazón.

En la población sin ES, la prucaloprida redujo los síntomas abdominales en pacientes con trastornos intestinales funcionales. La prucaloprida tuvo un perfil favorable de seguridad y tolerabilidad en ensayos clínicos controlados aleatorios y es un fármaco prometedor para el manejo de la dismotilidad gastrointestinal en ES.

La piridostigmina, un inhibidor de la acetilcolinesterasa, también se puede aplicar en el contexto de la dismotilidad gastrointestinal. Una serie retrospectiva evaluó a 31 pacientes con ES sintomáticos con al menos 30 mg de piridostigmina tres veces al día.

El estreñimiento fue el síntoma más comúnmente mejorado. Estas mejoras también se informaron en pacientes sin ES con dismotilidad gastrointestinal autoinmune. La piridostigmina generalmente tiene un efecto más leve en el colon, en relación con linaclotida o lubiprostona, y es una buena opción para pacientes que no toleran la intensidad de estos medicamentos.

Los agonistas de la guanilil ciclasa, como el sildenafil, aumentan los niveles de cGMP en el epitelio intestinal para promover la secreción y pueden normalizar el tránsito intestinal en modelos preclínicos. Se necesitan más estudios clínicos en humanos para definir el beneficio potencial de los agonistas de cGMP en el tratamiento del estreñimiento refractario.

Un panel de expertos en trastornos digestivos funcionales recomendó linaclotida para pacientes con síndrome de intestino irritable con predominio de constipación (SII-C) moderado a severo en adultos. Si bien este medicamento aún no se ha estudiado en ES, podría considerarse en pacientes con estreñimiento refractario.

> Incontinencia fecal

El manejo de la incontinencia fecal puede ser un desafío en la ES. Es importante destacar que las mujeres con ES tienen una mayor prevalencia de síntomas del tracto gastrointestinal inferior y piso pélvico que la población general. Un estudio reciente evaluó si la retroalimentación anorrectal mejora los síntomas de la incontinencia fecal en ES en comparación con los pacientes con incontinencia fecal funcional.

Ambos grupos de pacientes se beneficiaron igualmente de la terapia de biorretroalimentación, medida por los puntajes del Índice de gravedad de la incontinencia fecal, la sensación de control sobre las deposiciones y la calidad de vida. Esta intervención debe considerarse tempranamente en el tratamiento de la incontinencia fecal asociada a ES.

> Otras terapias bajo investigación

El cannabis medicinal está ganando cada vez más atención en la literatura para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y gastrointestinales. A nivel de la motilidad gastrointestinal, los endocannabinoides ejercen marcados efectos antipropulsivos, mediados principalmente por la reducción en la liberación de acetilcolina a través de la activación del receptor CB1. La evidencia sugiere que los endocannabinoides reducen significativamente la contractilidad del músculo liso a través de la unión con dicho receptor.

> Modificación de la dieta

Mejoró la carga de síntomas y la masa magra apendicular (una medida de sarcopenia) en esta población. Las dietas específicas, como la dieta baja en FODMAPs, pueden beneficiar a los pacientes con SII y deben evaluarse en ES.