Introducción

Al 8 de septiembre de 2020, el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus tipo 2 (SARS - CoV - 2) ha provocado más de 26,5 millones de infecciones confirmadas y 875.000 muertes por coronavirus en 2019 (Covid - 19) en todo el mundo.

Como la mayoría de las infecciones causadas por miembros de la familia de los coronavirus, el SARS-CoV-2 se manifiesta con infecciones del tracto respiratorio superior y síntomas similares a los de la gripe de diversa gravedad. Sin embargo, Covid-19 es único en su capacidad para causar una enfermedad de múltiples órganos, con afectación del sistema nervioso central y periférico en algunos individuos.

De hecho, se ha reconocido una amplia gama de manifestaciones neurológicas de la infección por SARS-CoV-2, y la evidencia de su gravedad y persistencia está aumentando. Sin embargo, la frecuencia de esas manifestaciones y los factores de riesgo asociados siguen sin estar claros.

Buscamos caracterizar la incidencia de manifestaciones neurológicas, en pacientes con Covid-19 confirmado e identificar factores asociados con el desarrollo de manifestaciones neurológicas en pacientes hospitalizados con enfermedad respiratoria grave y no grave. Además, las manifestaciones neurológicas, especialmente la encefalopatía, se han asociado con peores resultados clínicos en otras enfermedades sistémicas, incluida la sepsis, y pueden incluso conducir a una discapacidad significativa..Por lo tanto, buscamos identificar si la encefalopatía se asoció con una mayor morbilidad en pacientes hospitalizados con Covid. ‐19.

Objetivo

Covid - 19 puede afectar a múltiples órganos, incluido el sistema nervioso. Buscamos caracterizar las manifestaciones neurológicas, sus factores de riesgo y los resultados asociados en pacientes hospitalizados con Covid-19.

Métodos

Examinamos las manifestaciones neurológicas en 509 pacientes consecutivos ingresados ​​con Covid-19 confirmado dentro de una red hospitalaria en Chicago, Illinois. Comparamos la gravedad de Covid-19 y los resultados en pacientes con y sin manifestaciones neurológicas. También identificamos predictores independientes de cualquier manifestación neurológica, encefalopatía y resultado funcional mediante regresión logística binaria.

Resultados

• Las manifestaciones neurológicas estaban presentes en el inicio de Covid - 19 en 215 (42,2%), en la hospitalización en 319 (62,7%) y en cualquier momento durante el curso de la enfermedad en 419 pacientes (82,3%).
   
• Las manifestaciones neurológicas más frecuentes fueron mialgias (44,8%), cefalea (37,7%), encefalopatía (31,8%), mareos (29,7%), disgeusia (15,9%) y anosmia (11,4%).
   
• Los accidentes cerebrovasculares, los trastornos del movimiento, los déficits motores y sensoriales, la ataxia y las convulsiones fueron poco frecuentes (0,2 a 1,4% de los pacientes cada uno).
   
• La enfermedad respiratoria grave que requirió ventilación mecánica ocurrió en 134 pacientes (26,3%).
   
• Los factores de riesgo independientes para desarrollar cualquier manifestación neurológica fueron Covid-19 grave (OR 4,02; IC del 95%: 2,04 a 8,89; P <0,001) y una edad más joven (OR 0,982; IC del 95%: 0,968 a 0,996; P = 0,014).
   
• De todos los pacientes, 362 (71,1%) tuvieron un resultado funcional favorable al alta (escala de Rankin modificada 0-2).
   
• Sin embargo, la encefalopatía se asoció de forma independiente con un peor resultado funcional (OR 0,22; IC del 95%: 0,11 a 0,42; P <0,001) y una mayor mortalidad dentro de los 30 días de la hospitalización (35 [21,7%] frente a 11 [3,2%] pacientes; P < 0,001).

Modelos de aparición de encefalopatía ajustados de forma parsimoniosa y resultado funcional de alta favorable (puntuación de la escala de Rankin modificada 0-2). (A) Modelo de aparición de encefalopatía parcialmente ajustado. Las variables a priori incluyeron: enfermedad grave por COVID-19; años; historial de cualquier trastorno neurológico; tiempo desde el inicio del COVID ‐ 19 hasta la hospitalización; recuento de glóbulos blancos en suero; número de manifestaciones neurológicas al inicio de COVID-19; aparición de anosmia, disgeusia o cefalea al inicio de COVID ‐ 19; sexo masculino; Proteína C-reactiva; y dímero D Además de las variables a priori, las siguientes variables se asociaron de forma univariante con encefalopatía a P ≤ 0,15 y se consideraron en el algoritmo de criterios de información de Akaike escalonadas hacia atrás utilizado para generar el modelo parsimonioso: antecedentes de tabaquismo, dislipidemia, diabetes mellitus, hipertensión, cerebrovascular enfermedad, enfermedad vascular periférica, enfermedad renal crónica, insuficiencia cardíaca, cáncer y trasplante de órganos; y nivel de procalcitonina. Solo se enumeran aquellas variables que cumplieron con el algoritmo de los criterios de información de Akaike para la inclusión parsimoniosa del modelo. (B) Modelo ajustado con paridad de resultado funcional favorable al alta (puntuación de escala de Rankin modificada de 0 a 2). Las variables a priori incluyeron: edad, enfermedad grave por COVID-19, aparición de encefalopatía, sexo masculino, antecedentes de cualquier trastorno neurológico, hospitalización en un centro médico académico, tiempo desde el inicio del COVID-19 hasta la hospitalización y raza. Además de las variables a priori, las siguientes variables se asociaron de forma univariante con encefalopatía a P ≤ 0,15 y se consideraron en el algoritmo de criterios de información de Akaike paso a paso hacia atrás utilizado para generar el modelo parsimonioso: etnia; antecedentes de insuficiencia cardíaca, trasplante de órganos, tabaquismo, dislipidemia, hipertensión, enfermedad cerebrovascular, enfermedad vascular periférica, enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad renal crónica y cáncer. Solo se enumeran aquellas variables que cumplieron con el algoritmo de los criterios de información de Akaike para la inclusión parsimoniosa del modelo.

Discusión

Este estudio destaca la alta frecuencia y variedad de manifestaciones neurológicas, que ocurrieron en más de cuatro quintas partes de los pacientes hospitalizados con COVID-19 en nuestro sistema de red hospitalaria. Estos resultados amplían los hallazgos de manifestaciones neurológicas en el 36,4% de los pacientes con Covid en China y el 57,4% en Europa, aunque con una mayor prevalencia en nuestra cohorte de EE. UU.

Las diferencias en las frecuencias pueden deberse a factores genéticos, incluido el polimorfismo en la expresión del receptor viral de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA 2) en el sistema nervioso y, posiblemente, a variaciones de la cepa del SARS-CoV-2. Además, nuestro sistema de red de hospitales nunca se estresó más allá de su capacidad debido a la preparación de la oleada y la mayoría de los pacientes tenían una enfermedad moderada, y solo una cuarta parte desarrolló dificultad respiratoria grave que requirió ventilación mecánica. Esto puede haber permitido una evaluación e identificación más detallada de las manifestaciones neurológicas.

El hecho de que cualquier manifestación neurológica en su conjunto fuera más probable que ocurriera en personas más jóvenes es sorprendente, y podría explicarse potencialmente por un mayor énfasis clínico en el riesgo de insuficiencia respiratoria que otros síntomas en pacientes mayores. Alternativamente, las manifestaciones neurológicas tempranas como mialgia, cefalea o mareos pueden haber motivado atención médica más temprana.

Por el contrario, la encefalopatía fue más frecuente en pacientes mayores. Los factores de riesgo de encefalopatía también incluyeron enfermedad grave de Covid-19 y antecedentes de cualquier trastorno neurológico o enfermedad renal crónica. Esto es consistente con la literatura reciente que identifica tasas más altas de mortalidad en pacientes con trastornos neurológicos crónicos preexistentes.

El aumento de la morbilidad y la mortalidad asociada con la encefalopatía, independientemente de la gravedad respiratoria, es similar a la literatura previa sobre encefalopatía asociada a sepsis y mortalidad asociada a delirio y enfatiza su relevancia en Covid-19. También encontramos que la encefalopatía en Covid-19 se asoció con el triple de la duración de la estancia hospitalaria.

El reconocimiento y la detección amplios de la encefalopatía como factor que contribuye a la gravedad de la enfermedad en Covid-19 pueden tener utilidad en la asignación de recursos y el potencial para mejorar los resultados de los pacientes. Además, nuestros hallazgos enfatizan la necesidad más amplia de desarrollar intervenciones que se dirijan a la encefalopatía como un componente de la enfermedad médica multiorgánica.

La causa de la encefalopatía no se pudo determinar con certeza dada la falta de pruebas neurológicas de diagnóstico extensivas para la mayoría de los pacientes en este estudio debido a las restricciones pandémicas en curso. Sin embargo, la etiología más probable de encefalopatía en pacientes con Covid-19 es multifactorial, que incluye enfermedad e inflamación sistémicas, coagulopatía, neuroinvasión directa por el virus, endotelitis y posiblemente mecanismos autoinmunes posinfecciosos.

Además entre los factores de riesgo tradicionales asociados del delirio y la encefalopatía en la unidad de cuidados intensivos, también es necesario tener en cuenta incluidas las dosis de sedación y analgesia, la interrupción de los ciclos de sueño / vigilia y las complicaciones infecciosas. La encefalopatía, en general, puede resultar de múltiples mecanismos o combinaciones de mecanismos que siguen siendo un área no resuelta de la investigación científica básica.

Nuestro sistema de red de hospitales incluye un  Centro Médico Académico (AMC) y otros nueve hospitales. No hubo una diferencia significativa en la gravedad de la enfermedad entre el AMC y los otros hospitales, pero los pacientes del AMC tuvieron mejores resultados funcionales y una menor mortalidad a los 30 días.

Una posible explicación de este hallazgo puede estar relacionada con la atención especializada, el acceso a los recursos y las tasas más bajas de no reanimar / intubar y las medidas de comodidad, solo órdenes. Nuestro AMC es también el hospital más grande dentro del sistema NMHC con la mayor cantidad de camas de UCI, lo que puede conferir un beneficio de supervivencia a pacientes críticamente enfermos con Covid - 19. 

Se ha observado una diferencia similar en pacientes con sepsis, que tuvieron mejores resultados y menores mortalidad cuando se trata en hospitales terciarios versus no terciarios. La adopción e implementación tempranas de protocolos de tratamiento uniformes en las redes hospitalarias impulsadas por los AMC puede ser un medio para mejorar el resultado y reducir la mortalidad de los pacientes con Covid-19 que merece más investigaciones.

Nuestro estudio tiene limitaciones, entre ellas su carácter retrospectivo, y el hecho de que menos del 6% de los pacientes fueron evaluados por neurólogos o neurocirujanos. Dado que la mayoría de los pacientes ingresaron en salas o UCI dedicadas al Covid-19 con estrictas precauciones de control de infecciones, el acceso a la tomografía computarizada o resonancia magnética cerebral no estaba tan disponible como para otros pacientes con enfermedades neurológicas.

Esto limitó un estudio neurológico más completo en muchos pacientes con Covid-19. Además, los pacientes fueron atendidos en 10 hospitales diferentes y puede haber diferentes tasas de gravedad de la infección geográfica local. Sin embargo, esto nos brindó una visión más generalizada de las manifestaciones neurológicas en pacientes con Covid-19 y podría identificar oportunidades para la asignación de recursos regionalizada y protocolos de preparación en un gran sistema de red hospitalaria.

Apenas nueve meses después de la pandemia, los efectos a largo plazo de Covid-19 en el sistema nervioso siguen siendo inciertos. Nuestros resultados sugieren que, de todas las manifestaciones neurológicas, la encefalopatía se asocia con un peor resultado funcional en los pacientes hospitalizados con Covid-19, y puede tener efectos duraderos.

Es necesario un seguimiento a largo plazo para evaluar la verdadera carga de encefalopatía en estos pacientes. pacientes. Si las formas más leves ocurren en personas no hospitalizadas con Covid - 19 que se quejan de una incapacidad prolongada para concentrarse o una disminución de la memoria a corto plazo (conocida como 'niebla mental') justifica una evaluación adicional. Evaluaciones cognitivas y neurológicas prospectivas a través de clínicas especializadas dedicadas La evaluación de diagnóstico adicional y las necesidades de rehabilitación personalizadas podrían desempeñar un papel importante en la recuperación de esta pandemia.