Durante la última década se han realizado grandes avances en la vigilancia, diagnóstico y tratamiento del carcinoma hepatocelular (CH), pero como las tasas de mortalidad siguen siendo elevadas, el diagnóstico precoz es vital para mejorar los resultados.

La ecografía hepática y la α-fetoproteína sérica son las pruebas de vigilancia más utilizadas. Sin embargo, su precisión para detectar el CH en etapa temprana no es óptima, por lo que se han propuesto nuevas pruebas.

Con las imágenes más modernas se ha logrado un diagnóstico no invasivo del CH altamente preciso y confiable, eliminando la necesidad de la biopsia hepática cuyo objetivo es la histológica; sin embargo, las biopsias ayudan cuando las lesiones carecen de rasgos radiológicos característicos. Las biopsias líquidas podrán ser más seguras que las tradicionales, y otra  opción  diferente de la biopsia hepática para detección de CH.

La evaluación no invasiva de la biología tumoral ha mejorado los resultados en los pacientes con CH, pero su manejo sigue siendo cada vez más complejo. Se han probado múltiples agentes terapéuticos nuevos, pero la cirrosis subyacente también podría afectar enormemente los resultados terapéuticos.

> Vigilancia del CH

El objetivo de un programa de vigilancia de CH es hacer el diagnóstico precoz en pacientes de alto riesgo, y brindar tratamientos curativos, con mejores resultados a largo plazo. En un estudio chino se comprobó que la ecografía y el dosaje de α-fetoproteína cada 6 meses mejoró la tasa de mortalidad del CH en pacientes con antecedente de hepatitis B.

Lamentablemente, dicen los autores, no se han hecho estudios en pacientes con cirrosis. De todos modos, acotan, los ensayos de observación muestran que hay mejores resultados si se pone en práctica la vigilancia (aunque pequeños en los pacientes con cirrosis). Los beneficios de la vigilancia también deben sopesar los daños potenciales físicos, financieros y psicológicos, y la posibilidad del sobrediagnóstico.

Actualmente, importantes sociedades científica recomiendan la vigilancia del CH en pacientes con cirrosis y en paciente de alto riesgo con hepatitis B. Es importante destacar que, aunque la erradicación de la hepatitis C con antivirales de acción directa da se acompaña de menor riesgo de CH, los pacientes con cirrosis todavía necesitan estudios de detección.

Se considera pacientes de alto riesgo a los individuos con hepatitis B, como los hombres asiáticos (>40 años) o mujeres asiáticas (>50 años), antecedentes familiares de CH, africanos o afroamericanos.

Otra definición de alto resigo tiene en cuenta la Clasificación PAGE-B (plaquetas, edad, sexo, hepatitis B). Los pacientes con cirrosis secundaria a la enfermedad por hígado graso no alcohólico tienen menor riesgo de CH que aquellos con hepatitis C o B, pero la elevada prevalencia del hígado graso no alcohólico hace que éste sea un factor de riesgo clave para el desarrollo del CH.

El CH también se ha observado en pacientes con hepatopatía grasa no alcohólica y sin cirrosis, aunque el riesgo es <1%. Debido a lo difícil que es diferenciar la fibrosis avanzada de la cirrosis, actualmente se recomienda la detección del CH mediante pruebas no invasivas, consistente con al menos la fibrosis avanzada.

Un problema importante de la vigilancia del CH es su infrautilización a pesar de su beneficio en la detección precoz de los tumores y la mejoría de la supervivencia global.

En la práctica clínica, la identificación de cirrosis en pacientes en riesgo también es subóptima, aunque las herramientas como el puntaje de fibrosis Fib-4, APRI (índice de riesgo plaquetario asparato aminotransferasa) y NAFLD (enfermedad del hígado graso no alcohólico) ha sido recientemente desarrolladas para ayudar a identificar a los pacientes en riesgo de fibrosis avanzada o cirrosis, lo que da lugar a su derivación al hepatólogo para la vigilancia del CH.

La ecografía hepática es una prueba de vigilancia estándar para el CH, aunque el paciente no presente α fetoproteína en suero, determinada cada 6 meses. Es una prueba más disponible y asequible que otras tecnologías de imagen, aunque su precisión para el hígado es limitada, debido a problemas técnicos. El agregado de la α-fetoproteína sérica mejora un promedio de 63% la sensibilidad a las pruebas de vigilancia.

Considerando la limitación de las pruebas de vigilancia estándar actuales, también ser recurre a estudios de diagnóstico por imagen, con contraste, tomografía o resonancia multifásica. La disponibilidad, el costo, el riesgo de los agentes de contraste, la radiación, así como la tolerancia del paciente (especialmente para la RNM) son consideraciones importantes a la hora de elegir el método de detección, y probablemente sea una limitación para la vigilancia.

Debido al alto costo de la vigilancia mediante RNM, se ha propuesto un protocolo de resonancia magnética abreviado, con resultados iniciales prometedores, comparables a la secuencia de RNM completa, pero todavía sin aplicación clínica habitual. La vigilancia basada en la TC no es muy frecuente, debido a los riesgos potenciales de la exposición repetida a la sustancia de contraste intravenoso y a la radiación.

Entre las pruebas de vigilancia sanguíneas, la forma más exhaustiva es el puntaje GALAD, con excelentes resultados en la detección precoz del CH. Este puntaje incluye 3 marcadores tumorales de la enfermedad (α-fetoproteína, α-fetoproteína L3% y, des-γ carboxiprotrombina) y 2 factores de riesgo demográfico (edad y sexo).

Se sostiene que para la detección precoz del CH y del carcinoma asociado a NASH, su rendimiento es superior al de la ecografía hepática. En cuanto a la biopsia líquida, las muestras incluyen células tumorales, ADN tumoral circulante y vesículas extracelulares.

La biopsia líquida, que detecta la circulación de células tumorales específicas del CH, la mutación o la metilación del ADN tumoral circulante y el perfil transcriptómico de las vesículas extracelulares, ha mostrado resultados prometedores para la detección precoz del CH. Este método todavía no está comercialmente disponible.

Si las imágenes o pruebas de marcadores tumorales son anormales, se puede establecer el diagnóstico de CH, según los rasgos característicos en la TC multifásica o la RNM, en pacientes en presencia de cirrosis. De otra manera, el diagnóstico de CH puede hacerse si se hallan lesiones histológicas que no muestran los signos radiológicos característicos de la enfermedad.

En EE. UU. se usa una clasificación (LI-RADS) que divide los hallazgos en5 tipos, según el tamaño, la imagen arteriovenosa de las fases de la TC multifásica, el umbral de crecimiento y el aspecto de la cápsula:

LI-RADS 1 y LI-RADS 2 clasifican las lesiones como definitivamente benignos y probablemente benignas, respectivamente, y puede ser monitoreado con un grado bajo de vigilancia regular.

LI-RADS 3 indica una probabilidad baja de CH y recomendándose la repetición o la obtención de imágenes después de 3-6 meses.

LI-RADS 4 indica CH probable pero no definitivo y se recomienda la participación interdisciplinaria para decidir sobre biopsias o repetición de imágenes dentro de los 3meses.

LI-RADS 5 indica CH definido.

Las guías europeas no adoptan este sistema  basado en imágenes hepáticas y el diagnóstico de CH puede establecerse para lesiones >1 cm con realce en fase arterial y lavado en fase retardada en TC o RM multifásicas.

Para el diagnóstico de CH, las guías europeas también suelen recomendar la ecografía mejorada con contraste, por su sensibilidad (62%) y especificidad (99%). Las guías europeas también recomiendan tomar una biopsia de todas las lesiones indeterminadas, independientemente de las probabilidades previas a la prueba.

Si bien hubo avances terapéuticos, el tratamiento sigue siendo limitado, debido a factores tumorales y de la hepatopatía subyacente. Los mejores resultados que se han obtenido se deben más a la detección precoz a través de los programas de vigilancia, la mejor selección de los tratamientos, avances en los tratamientos efectivos y el mejor manejo de la hepatopatía subyacente.

El pronóstico del CH depende del tamaño del tumor y su número; la presencia de α-fetoproteína sérica; el grado histológico; la invasión micro o macrovascular y las metástasis y, los fenotipos hepatocelulares mixto y colangiocelular.

La selección del tratamiento para el CH requiere un proceso de toma de decisiones complejo que considera la carga tumoral, el grado de disfunción hepática, las comorbilidades médicas y las preferencias de los pacientes. Por otra parte, el sistema de identificación de Barcelona tiene en cuenta el tamaño del tumor y la gravedad, con estadios de gravedad ascendentes: BCLC 0, BCLC-A; BCLC-B; BCLC-C y BCLC-D.

> Resección quirúrgica

La resección quirúrgica es potencialmente curativa y una opción terapéutica para pacientes elegibles con CH en estadio temprano.

Sin embargo, además de las características del tumor, como el tamaño, la ubicación y el número, la presencia de cirrosis y el grado de disfunción hepática secundario a la hepatopatía subyacente, incluida la hipertensión portal, son determinantes centrales de la resecabilidad.

No hay criterios quirúrgicos uniformes, pero generalmente, la resección se considera para los pacientes con 1-3 lesiones unilobares; sin evidencia radiográfica de invasión macrovascular o metástasis extrahepática y, con hipertensión portal mínima o nula, en ausencia de disfunción sintética. No hay muchas diferencias en los resultados utilizando resección o ablación por radiofrecuencia o, quimioembolización transarterial.

Una revisión sistemática de resección vs. tratamientos alternativos para el CH con trombo tumoral en la vena porta mostró mejores resultados con la resección.

La quimiorradioterapia neoadyuvante también ha sido propuesta para pacientes que probablemente se beneficien de la resección en el contexto de trombo tumoral de la vena porta, que podría llegar a ser más importante, con mayor eficacia de un tratamiento sistémico más nuevo.

Hasta ahora, el beneficio del tratamiento sistémico adyuvante o neoadyuvante en el contexto de resección o ablación por radiofrecuencia no se ha establecido. Una estrategia nueva no muy estudiada comparativamente es la radioembolización transarterial pre-resección, destinada a mejorar la resecabilidad con la reducción del tamaño tumoral e inducción de a hipertrofia del resto de hígado funcionante.

Una limitación importante de la resección o ablación es la recidiva tumoral, que a los 5 años, ocurre en más del 60% de los pacientes.

Muchos pacientes no son elegibles para la resección debido al avanzado estadio de la hepatopatía subyacente y, en aquellos con cirrosis, el trasplante de hígado es la opción óptima para la etapa temprana del CH irresecable, porque trata tanto a la cirrosis subyacente como al CH, acompañado por una incidencia muy reducida de cáncer recurrente, eb comparación con otros tratamientos.

El criterio establecido para el trasplante de hígado por CH es el Criterio de Milán (1 lesión entre 3 y 5 o, 2-3 lesiones entre 1 y 3 cm). Se han desarrollado otros criterios para tumores más grandes, entre ellos los Criterios de San Francisco (81% de supervivencia a los 5 años), los de Toronto y otros.

La principal limitación del trasplante de hígado para el CH es la gran escasez de aloinjertos hepáticos disponibles, por lo que la selección de los pacientes se debe hacer teniendo en cuenta el tiempo de supervivencia hasta el trasplante y posterior a él.

En EE. UU. cada vez se recurre más al trasplante de hígado de donante vivo para pacientes con y sin CH. En EE. UU., desde 2019, se aplica el MELD (por sus siglas en inglés) (modelo par la enfermedad hepática terminal), un puntaje que se calcula para la selección de pacientes para trasplante (MMaT-3).

Para los pacientes con CH en lista de espera, este puntaje se estima cada 3 meses. En el artículo original, se analiza diferentes modelos  para la selección de pacientes para trasplante hepático, utilizados en países europeos.

> Ablación

La ablación es muy eficaz para tumores de hasta 3 cm, pero lo es menos si el tumor es >3 cm. Hay muchas modalidades terapéuticas para la ablación local del CH, con resultados generalmente similares.

Los tratamientos más utilizados son la ablación por radiofrecuencia y la ablación por microondas. Un estudio mostró que la ablación por microondas se asoció a tasas más elevadas de control de tumores locales, pero este resultado no fue confirmado en otro estudio.

La ablación percutánea con etanol induce la muerte de las células tumorales por deshidratación y activación intracelular de la cascada de la coagulación, pero su eficacia es menor y es poco utilizada. Ha quedado reservada para tumores cercanos a los vasos principales o al conducto biliar. En estos casos también es útil la crioablación, ya que proporciona un claro margen ablativo y previene la lesión de los tejidos peritumorales, asociándose a menor riesgo de trombosis vascular peritumoral.

> Quimioembolización transarterial (QETA)

QETA es el tratamiento más utilizado para el CH. Actúa mediante la embolización de partículas que liberan un quimioterápico citotóxico directamente en el tumor y que bloquea las arterias que lo irrigan, provocando la isquemia intratumoral. QETA es un tratamiento estándar para la etapa intermedia del CH. No se sabe con exactitud si el beneficio proviene de la embolia o del efecto quimioterapéutico. La repetición del tratamiento de QETA puede ser eficaz para los tumores recurrentes o progresivos.

> Radioembolización transarterial (REETA)

REETA es otra forma de tratamiento locorregional para diversas etapas del CH. REETA libera en el tumor microesferas radiactivas cargadas con isótopo de itrio 90 β, provocando su destrucción local. Parece ser tan eficaz como la QETA y sirve como tratamiento del CH precoz en paciente que están en lista de espera para el trasplante hepático.

La segmentectomía por radiación con una dosis dirigida >190 Gy proporciona excelentes resultados de supervivencia y control tumoral, comparable a los de los tratamientos con intención curativa del CH en estadio temprano.

REETA también permite la lobectomía por radiación previa a la lobectomía o la trisegmentectomía, logrando la hipertrofia de los restos de hígado mientras proporciona el control tumoral, pero requiere prever el volumen del hígado futuro remanente, permitiendo una resección segura y resultados postoperatorios favorables.

> Radioterapia estereotáctica corporal (RTEC)

RTEC es otra opción terapéutica eficaz para el CH. Se utiliza radioterapia de haz externo en dosis elevadas dirigida al tumor. en pocas fracciones. Se la considera tan eficaz como la ablación local. Un pequeño estudio mostró que la combinación de RTEC con QETA fue superior al sorafenib en la mejoría de la supervivencia de los pacientes en estadio avanzado del CH. Si bien actualmente la RTEC no se considera un tratamiento de primera línea para el CH, podría ser una opción alternativa prometedora, especialmente cuando las primeras opciones no son factibles.

>Tratamiento sistémico

Después de múltiples ensayos quimioterapéuticos negativos para el CH realizados durante varias décadas, se desarrolló el sorafenib, un inhibidor multicinasa dirigido a los receptores del factor de crecimiento del endotelio vascular 1, 2 y 3; el receptor β del factor de crecimiento derivado de las plaquetas y, las cinasas de la familia Raf.

El sorafenib fue probado para prolongar la supervivencia y en EE. Uu. la FDA lo aprobó para el tratamiento de primera línea del CH avanzado. Luego se probaron otros agentes como el lenvatinib, un inhibidor multicinasa.

En 2018, se demostró que el lenvatinib no fue inferior al sorafenib en un estudio con pacientes con Child-Pugh A y CH irresecable. Recientemente, también se han aprobado varios agentes como tratamientos de segunda línea para pacientes cuya enfermedad es progresiva o no toleraban el sorafenib.

El regorafenib es un inhibidor multicinasa y es el primer tratamiento de segunda línea aprobado para el CH, basado en un estudio doble ciego, controlado con placebo, fase III aleatorizado controlado, realizado en 21 países, con pacientes con CH asignados al azar a regorafenib oral o placebo. Este tratamiento mejoró la supervivencia general.

Los eventos emergentes del tratamiento más comunes de grados 3 o 4 fueron hipertensión (15%), reacción cutánea mano-pie (13%) y fatiga (9%). Otro agente, el cabozantinib, consiguió mejorar la supervivencia global en comparación con el placebo en pacientes con CH avanzado que habían recibido previamente sorafenib. Se trata de un inhibidor de las tirosinacinasas.

Los perfiles de efectos secundarios fueron similares a los de otros inhibidores orales de la tirosinacinasa. Por otra parte, el ramucirumab también es eficaz para prolongar supervivencia global en pacientes con la enfermedad en estadio avanzado.

Durante los últimos años, la inmunoterapia, que intenta restaurar la normalidad la respuesta antitumoral del sistema inmunológico, también ha mostrado ser eficaz para el CH avanzado. El nivolumab es un anticuerpo monoclonal IgG4 humano que interrumpe la señalización del punto de control inmunológico de la proteína 1 de muerte celular programada (PD1) y, por lo tanto, restaura la actividad antitumoral de las células T efectoras.

En EE. UU., la FDA lo aprobó como tratamiento de segunda línea para el CH, pero, posteriormente, se comprobó que su eficacia es bastante similar a la del sorafenib, para el CH avanzado. El pembrolizumab es otro anticuerpo monoclonal anti-PD-1 utilizado para tratar el CH, que también mostró su eficacia, pero aún faltan más precisiones.

Se hace muy necesario el diseño cuidadoso de los estudios de fase III para asegurar la eficacia de estos agentes inmunológicos, para así evitar aprobaciones extemporáneas de medicamentos emergentes..

También se utilizan tratamientos combinados, y un ejemplo es la combinación de atezolizumab y bevacizumab sobre sorafenib en pacientes con CH avanzado. El bevacizumab ejerce un efecto moderador inmunológico en múltiples sitios de control inmunitario, lo que podría tener un efecto antitumoral sinérgico. En mayo de 2020, la FDA aprobó la combinación atezolizumb y bevacizumab como tratamiento de primera línea para el CH avanzado.

A pesar de estos tratamientos emergentes, los interrogantes acerca del tratamiento del CH avanzado continúan. Los regímenes en pacientes de clase B de Child-Pugh siguen siendo mayormente desconocidos. Las combinaciones de tratamientos más prometedoras no muestran una tasa de respuesta objetiva >50%, pero, tienen un riesgo importante de efectos secundarios. Esto marca la necesidad de desarrollar biomarcadores.

Se podría identificar un biomarcador predictivo sobre a base de la patogenia molecular del CH, o aplicando un análisis ad hoc retrospectivo de ensayos controlados aleatorizados. Las biopsias líquidas de células tumorales circulantes, ADN tumoral circulante o vesículas extracelulares podrían proporcionar un método predictor de la respuesta al tratamiento.

El tratamiento secuencial en la etapa avanzada del CH sigue siendo incierto, aceptándose más la combinación de atezolizumb y bevacizumab como agentes de primera línea. El tratamiento de segunda línea para pacientes con CH progresivo con la combinación de atezolizumb y bevacizumab sigue en estado de investigación.

Finalmente, los autores expresan que es necesario seleccionar apropiadamente el brazo de control de los ensayos aleatorizados y controlados futuros para la investigación de nuevas combinaciones, porque de ello depende mucho la certeza del resultado de la eficacia.

Los ensayos clínicos de fase anterior han demostrado resultados prometedores con la combinación de diferentes subclases de inhibidores de puntos de control inmunitarios o combinaciones de inhibidores de puntos de control inmunológico e inhibidores multicinasa orales.

Actualmente se están investigando varias combinaciones: nivolumab-ipilimumab para el CH avanzado; pembrolimizumab-levantinib; cabozantinib-atezolizumab versus sorafenib) (un inhibidor multicinasa oral y un inhibidor de PD-L1; anti-PD-L1 proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos versus sorafenib. Por último, el tratamiento sistémico en el CH en etapa temprana o intermedia es controvertido y actualmente está siendo investigado por muchos ensayos clínicos.

El manejo del carcinoma hepatocelular ha avanzado sustancialmente durante la última década, con adelantos en la vigilancia, diagnóstico y tratamiento. El beneficio de la vigilancia ha sido demostrado en múltiples estudios, pero sigue infrautilizado. Se debe desarrollar una nueva prueba de vigilancia para la etapa temprana del tumor, que posea mayor precisión.

El puntaje GALAD, la biopsia líquida y la muestra de resonancia magnética abreviada muestran resultados iniciales prometedores y son necesarios más estudios que podrían confirmar su uso como pruebas de vigilancia. Todos los pacientes con carcinoma hepatocelular deben ser sometidos al control de un equipo multidisciplinario especializado.

Los pacientes con carcinoma hepatocelular en estadio temprano deben recibir tratamiento curativo con resección, trasplante hepático o ablación, según el escenario clínico. El tratamiento de la etapa intermedia de la enfermedad puede ser controvertido, pero los pacientes con tumor resecable, sin hipertensión portal, podrían ser candidatos para tratamiento quirúrgico curativo.

Los pacientes con CH avanzado deben recibir tratamiento, para el cual, un ensayo controlado aleatorio de fase III mostró que una combinación de atezolizumb y bevacizumab es superior al sorafenib en la prolongación de la supervivencia de estos pacientes. Este tratamiento combinado de primera de línea acaba de ser aprobado vez en mayo de 2020. En los próximos años se esperan ensayos más positivos de tratamientos sistémicos o combinaciones.

Finalmente, es necesario desarrollar un biomarcador predictivo basado en la biología tumoral, para poder seleccionar el tratamiento efectivo para cada paciente.