Introducción

El fenómeno de Raynaud (FR) es un trastorno vasoespástico episódico típicamente caracterizado por compromiso vascular digital después de la exposición al frío y / o estresores emocionales. La mayoría (80-90%) de las personas tienen FR primario("idiopático") (PFR), mientras que el FR secundario (FRS) puede ocurrir debido a una amplia gama de afecciones médicas y causas relacionadas con los fármacos.

Independientemente de la causa subyacente, el FR tiene un impacto negativo significativo en la calidad de vida de los individuos y puede resultar en isquemia digital persistente que incluye ulceración y gangrena en formas secundarias de FR. El propósito de esta revisión es describir la epidemiología y patogenia relevantes, las características clínicas, incluidas las complicaciones, y proporcionan un enfoque práctico para la investigación y el tratamiento multifacético del FR.

Epidemiología

En general, se ha informado que la prevalencia del FR dentro de la población general es de aproximadamente el 5%. Los autores de una revisión sistemática reciente y un metaanálisis estimaron que la prevalencia e incidencia del FFR fue de 4.85% (intervalo de confianza del 95% (IC) 2.08-8.71) y 0.25% (IC 95% 0.19-0.32), respectivamente.7 Sin embargo, otros estudios han informado que la prevalencia de PFR puede ser mayor, afectando a 2-20% de mujeres y 1-12% de hombres.

Aproximadamente la mitad de los pacientes con FRP tienen antecedentes familiares de FR, particularmente en mujeres y en aquellos con FR de inicio temprano. Como generalización, el FRP tiende a ocurrir antes de los 30 años; mientras que la enfermedad de Raynaud que se desarrolla después de los 40 es más probable que sea FRS.

En general, el FR (y particularmente el FFP) es más común en mujeres que en hombres. La prevalencia de PR aumenta con la edad en los hombres y es más probable que se deba a exposiciones ocupacionales (p. Ej., Uso de herramientas vibratorias) o enfermedad vascular periférica (por aterosclerosis).

Causas secundarias de FR

Las causas de FRS se presentan en el Cuadro. Se requiere una evaluación clínica integral que incluya investigaciones para identificar cualquier causa potencial de FRS, considerando la patología de amplio rango. Esto es de importancia crucial, ya que pueden requerir un enfoque de tratamiento significativamente diferente (por ejemplo, el tratamiento del hipotiroidismo severo o el manejo de la paraproteinemia).

El FR es una característica fundamental en pacientes con esclerosis sistémica (SSc) y, a menudo, es el primer síntoma de la afección, en particular en pacientes con un subconjunto limitado de la enfermedad, que puede ocurrir décadas antes del inicio del engrosamiento de la piel.

Patogenia del FR

La patogenia del FR implica una interacción compleja entre factores genéticos, neurales, vasculares e intravasculares.

Aunque una revisión detallada de la patogenia está más allá del alcance de esta revisión, una descripción general de los mecanismos patogénicos clave informa un enfoque sistemático tanto para la evaluación como para el tratamiento. Destacaremos los principales mecanismos patogénicos que se han implicado en el FR y / o SSc-FR hasta la fecha.

Genético

Los factores genéticos parecen jugar un papel importante en el desarrollo del FR, como se demostró en estudios familiares y gemelos. De hecho, trabajos previos han demostrado que la mitad de los pacientes con FFR tienen antecedentes familiares positivos y un pariente de primer grado tiene FR. De interés mecanicista y terapéutico Munir et al informaron que el FR se asocia con un polimorfismo en el gen NOS1.

Vascular

El aumento del tono vascular, incluido el vasoespasmo, incluidas las arterias digitales, es fundamental para la patogenia del FR. En la ES, hay disfunción endotelial y sobreproducción de vasoconstrictores (p. Ej., Endotelina-1 y angiotensina II) y vasodilatación deteriorada con producción reducida o eficacia reducida de vasodilatadores (p. ej., óxido nítrico y prostaciclina).

Neural

El déficit primario del FFR se considera una “falla local” en la función vascular de la termorregulación. También se ha sugerido que la afectación central autónoma es importante en la patogenia asociada a la enfermedad del tejido conectivo. Los estímulos fríos provocan la reubicación de alfa 2c -receptores adrenérgicos del aparato de Golgi a la superficie celular, a través de la activación de la rho quinasa, que luego aumenta la sensibilidad de las proteínas contráctiles y la posterior vasoconstricción.

En el FR se ha descrito un aumento de la expresión adrenérgica alfa 2c en las células del músculo liso vascular. La vasoconstricción compromete las anastomosis arteriovenosas y el flujo sanguíneo nutricional, que se agrava aún más en los pacientes con SSc por el daño vascular y la oclusión. Las anomalías en los péptidos vasoactivos (por ejemplo, de la biología vascular del péptido relacionado con el gen de la calcitonina) también se han implicado en la patogenia del FR.

Factores intravasculares

También es probable que los factores intravasculares desempeñen un papel importante en la patogenia del FR a través del aumento de la viscosidad (por ejemplo, en ciertos trastornos hematológicos). Los mecanismos contribuyentes que se han implicado en la patogenia incluyen (pero no se limitan a) activación de plaquetas y glóbulos blancos, deformidad estructural de glóbulos rojos y fibrinólisis defectuosa.

Características clínicas

Los ataques típicos de FR consisten en cambios de color episódicos de las manos y, a menudo, de los pies provocados por la exposición a temperaturas frías y / o estrés emocional. La descripción clásica es una tríada de inicialmente blanco / palidez por vasoconstricción, azul / cianosis por secuestro de sangre desoxigenada y finalmente enrojecimiento por reperfusión e hiperemia.

Es importante destacar que los pacientes no necesitan tener los tres cambios de color. Se ha informado que la cianosis (sin palidez) es más común en pacientes con ES en comparación con el FR primario, y la hiperemia reactiva es menos común.

La mayoría de los sistemas de clasificación han exigido tradicionalmente la presencia de al menos dos cambios de color (bifásicos). El Raynaud también puede afectar otros lechos vasculares, incluidos los labios, la nariz, las orejas y los pezones.

Es importante diferenciar el FR de las afecciones que potencialmente pueden imitar características cutáneas que incluyen (pero no se limitan a) acrocianosis y eritromelalgia.

• La acrocianosis se observa en trastornos vaso-oclusivos (p. Ej., Enfermedad por crioaglutininas) que se caracteriza por una cianosis simétrica persistente de las extremidades y se ve agravada por la exposición al frío (similar al FR).
   
• La eritromelalgia se caracteriza por eritema y dolor en las extremidades que se ve agravado por el calor más que por las temperaturas frías (a diferencia del FR). La clave es obtener una relación temporal clara entre las características cutáneas y los desencadenantes ambientales (p. Ej., Frío frente a calor).

Evaluación clínica

Se requiere una evaluación clínica integral en todos los pacientes con FR, con especial referencia a las causas secundarias de FR. Esta debe buscar abordar dos áreas principales de preocupación.

1. ¿El paciente tiene FR primario o secundario? En particular, ¿el paciente tiene evidencia de una enfermedad autoinmune del tejido conectivo?
    
2. ¿Qué tan grave es el FR del paciente, incluida la carga de complicaciones digitales isquémicas (p. Ej., En la ES)? Esto dictará el manejo, incluida la necesidad de terapias con medicamentos y una posible intervención quirúrgica.

Historia

Como se describió anteriormente, la edad de inicio del FR a menudo puede ayudar a distinguir el FFR del FRS. Debe obtenerse una descripción detallada de los ataques de FR (por ejemplo, el patrón de cambio de color y las áreas del cuerpo afectadas). Es más probable que la afectación del pulgar ocurra en pacientes con FRS en comparación con el FFR. Los ataques de FR asimétricos pueden indicar enfermedad de vasos proximales (grandes).

Se debe explorar el impacto del FR, incluidas las actividades de la vida diaria y la ocupación. Deben obtenerse antecedentes médicos y farmacológicos detallados (con referencia a las causas de FRS), así como un historial ocupacional (por ejemplo, el uso de herramientas vibratorias). Un historial familiar de FR y cualquier enfermedad autoinmune y / o potencialmente asociada o enfermedades reumatológicas (p. ej., ES).

Examen

Debe realizarse un examen físico completo con un enfoque particular en las extremidades y los signos de enfermedades sistémicas asociadas con el FRS, incluida la isquemia digital establecida (por ejemplo, cicatrices con picaduras y úlceras).

Se deben buscar activamente las manifestaciones cutáneas de la ES, como engrosamiento de la piel (esclerodermia), incluidos los dedos (esclerodactilia), calcinosis (depósito de calcio subcutáneo) y telangiectasias (vasos sanguíneos dilatados).

Los pulsos periféricos deben ser fuertes y simétricos y las anomalías (p. Ej., Volumen bajo / ausente) requieren una investigación urgente (p. Ej., Mediante ecografía Doppler arterial). Se deben realizar exámenes cardiovasculares y respiratorios que incluyan (pero no se limiten a) las características de la fibrosis pulmonar e hipertensión.

Investigaciones

Cuando la anamnesis y el examen sugieren fuertemente FR, las investigaciones "mínimas" incluyen hemograma completo, marcadores inflamatorios (velocidad de sedimentación globular o proteína C reactiva), anticuerpos antinucleares y capilaroscopía del pliegue ungueal. Estos deben estar dentro del rango normal o de bajo título (por ejemplo, anticuerpos antinucleares).

La prueba de autoanticuerpos es particularmente útil para ayudar a identificar a los pacientes que tienen el mayor riesgo de desarrollar una enfermedad del tejido conectivo definitiva, incluida la SSc. Las pruebas de anticuerpos nucleares extraíbles pueden determinar la diana antigénica de los autoanticuerpos y son muy útiles para identificar la SSc (p. Ej., Anticentrómero y anti-Scl-70) y enfermedades relacionadas del tejido conectivo (por ejemplo, anti-Jo-1 en miositis).

Además de estas investigaciones mínimas, muchos médicos también solicitan bioquímica de rutina (por ejemplo, pruebas de función renal y hepática), bioquímica ósea, creatinina quinasa, inmunoglobulinas con electroforesis sérica (si hay una sospecha clínica de paraproteinemia), complementos C3 y C4, lípidos en ayunas perfil (especialmente en pacientes mayores con alto riesgo de enfermedad cardiovascular), y una radiografía de tórax (o salida torácica) en busca de una costilla cervical ósea.

Cuando sea clínicamente apropiado (por ejemplo, trombosis vascular y / o morbilidad y mortalidad del embarazo), pruebas para el síndrome antifosfolípido (anticuerpos anticardiolipina y anti-glicoproteína b2 y anticoagulante lúpico). Como antes, si se sospecha afectación del vaso proximal, entonces se debe realizar una ecografía arterial Doppler urgente para evaluar la afectación del vaso proximal (grande), que puede ser susceptible de intervención terapéutica.

Investigaciones especializadas

Las investigaciones especializadas incluyen la evaluación de la estructura microvascular (evaluada mediante capilaroscopía del pliegue ungueal) y la obtención de imágenes vasculares funcionales (incluida la termografía). Las técnicas derivadas del láser (p. Ej., Perfusión de campo completo de los dedos) son muy prometedoras como sustituto de la vasculopatía digital, en particular para respaldar los programas de desarrollo de fármacos / ensayos clínicos.

Manejo clínico

El tratamiento del FR se puede considerar en términos generales bajo los dos ítems (que se superponen significativamente) de "FR no complicado" y "FR complicado", el último de los cuales implica la progresión a isquemia tisular persistente (es decir, ulceración digital y / o gangrena.

FR sin complicaciones

Intervenciones no farmacológicas

Las intervenciones no farmacológicas están indicadas en todos los pacientes con FR. La educación del paciente es esencial, incluidas las medidas del estilo de vida (por ejemplo, evitar el frío y usar varias capas de ropa) y enfatizar la importancia de dejar de fumar (que promueve la vasoconstricción). Los pacientes deben recibir información de alta calidad sobre el FR, incluidos folletos de información.

Tratamiento farmacológico de primera línea

El tratamiento farmacológico está indicado cuando las intervenciones no farmacológicas son insuficientes para controlar el FR y a menudo se requiere en pacientes con FRS (especialmente SSc).

Los bloqueadores de los canales del calcio (p. Ej., Nifedipina) se utilizan a menudo como tratamiento farmacológico de primera línea para el FRP y el FRS.

Otras clases de fármacos que se utilizan para el tratamiento incluyen antagonistas del receptor II de angiotensina (p. Ej., Losartán), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y antagonistas selectivos del receptor de serotonina (p. Ej., Fluoxetina). Los últimos son particularmente útil en pacientes que son propensos a efectos secundarios vasodilatadores significativos.

En general, las terapias farmacológicas para el FR se inician con una dosis baja y se aumentan gradualmente en función de los beneficios del tratamiento frente a los efectos secundarios que limitan la dosis.

FRP complicado

Tratamiento farmacológico para el FR refractario

Los médicos utilizan cada vez más inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo 5 (en particular sildenafil) en las etapas iniciales del tratamiento farmacológico del FR, en particular cuando la RP complicada asociada a enfermedad arterial y se complica con isquemia digital y / o gangrena.

La terapia con prostanoides (p. Ej. administrado (por vía intravenosa) en casos de úlceras digitales refractarias (para favorecer la cicatrización de la úlcera y reducir la nueva ulceración) y también se utiliza en pacientes con FR grave (a pesar de las intervenciones descritas anteriormente).

El antagonista del receptor de endotelina bosentan está autorizado en Europa para el tratamiento de las úlceras digitales en la ES. El bosentan reduce el desarrollo de nuevas úlceras pero no repercute en la curación de las úlceras existentes.

Sin embargo, no se observó un efecto similar con macitentan (otro antagonista del receptor de endotelina). Tales terapias farmacológicas se utilizan a menudo en combinación en el contexto del FR complicado. Es de destacar que las vías terapéuticas que se dirigen al FR refractario también se dirigen de manera similar para el tratamiento de la hipertensión pulmonar.

Intervención quirúrgica

La cirugía se reserva para el FR grave (refractario) y / o la isquemia digital persistente (es decir, úlceras y gangrena). Las indicaciones para la cirugía incluyen dolor intenso (y a menudo nocturno) que sugiere necrosis subyacente o desarrollo de abscesos, extirpación de tejido infectado que incluye afectación ósea más profunda (es decir, osteomielitis) y reducción de masa de calcinosis subcutánea.

Existe una experiencia cada vez mayor en la simpatectomía digital (periarterial) para el FR y esto también podría ser potencialmente beneficioso para la isquemia digital temprana. De manera similar, existe un interés creciente en torno a las inyecciones de toxina botulínica; sin embargo, la base de pruebas para respaldar estas intervenciones en la actualidad es limitada y justifica una mayor investigación.