Introdução

Em 1962, Rachel Carson descreveu os efeitos do diclorodifeniltricloroetano (DDT) no desenvolvimento e reprodução. Menos de uma década depois, Herbst e seus colegas documentaram um grupo de pacientes em Boston, EUA, com adenocarcinoma vaginal como resultado do uso pré-natal da droga dietilestilbestrol. Durante esse tempo, duas suposições eram comuns: a noção de Paracelso de que ‘’dosis sola facit venenum’’ só a dose faz o veneno) e a crença de que produtos químicos sintéticos raramente podiam alterar as respostas hormonais e homeostáticas e, assim, contribuir para doenças e disfunções.

Nos últimos 50 anos, essas duas premissas provaram estar erradas. Muitos estudos identificaram os efeitos de vários produtos químicos exógenos nos processos e funções endócrinas, expondo a importante necessidade de uma mudança na teoria científica. 

Uma revisão do FDA identificou mais de 1.800 produtos químicos que interrompem pelo menos uma das três vias endócrinas (estrogênios, andrógenos e tireóide).

320 de 575 produtos químicos examinados de acordo com as instruções da Comissão Europeia mostraram evidências ou potenciais evidências de desregulação endócrina.

Relatórios de várias organizações não governamentais e agências governamentais descrevem os graves efeitos adversos dos EDCs nos processos endócrinos durante os períodos de desenvolvimento e o longo período de latência entre a exposição e a doença como resultado da exposição precoce a produtos químicos como o DDT, que foi associado à incidência de câncer de mama depois de meio século.

Este artigo busca atualizar as conclusões de 2015 de um painel de especialistas comissionado pela Endocrine Society que levou à identificação de 15 associações de exposição-resultado com uma probabilidade de causalidade e para identificar novas associações de exposição-resultado de preocupação, especialmente no que diz respeito a produtos químicos, como substâncias perfluoroalquil e polifluoroalquil (PFAS) e éteres bifenílicos polibromados (PBDEs) e incluindo vários resultados, como distância anogenital e câncer de próstata.

Os autores se concentraram em produtos químicos sintéticos que estão atualmente em circulação e não em compostos remanescentes, como DDT, outros pesticidas organoclorados, bifenilos policlorados (PCBs) e dioxinas e furanos.

Sempre que possível, serão enfatizadas as descobertas relacionadas a produtos químicos mais novos que estão substituindo os produtos químicos removidos ou proibidos. As seções subsequentes descrevem evidências que apoiam associações previamente identificadas ou cada vez mais prováveis ​​de EDCs com resultados perinatais, neurodesenvolvimentais, metabólicos e reprodutivos.

Resultados perinatais

O crescimento fetal, a duração da gestação e, especialmente, o baixo peso ao nascer e o parto prematuro são importantes preditores de saúde na idade adulta. Agora há um maior entendimento de que as exposições ambientais (especialmente EDCs) podem induzir o chamado fenótipo econômico, no qual um metabolismo fetal programado de forma conservadora é mal adaptado ao ambiente ex-útero, resultando em um aumento precoce da adiposidade na infância e posteriormente risco cardiovascular.

Foi demonstrado que os EDCs encurtam a gestação, alteram o crescimento intrauterino e interrompem a programação metabólica em estudos de laboratório.

Além disso, as medidas da distância anogenital obtidas no nascimento são conhecidas por progredir até a idade adulta e prever infertilidade e contagem reduzida de espermatozoides. A associação entre a exposição pré-natal a EDCs e os resultados perinatais não foi avaliada anteriormente em termos de evidência provável de causalidade. Este artigo identificou três associações notáveis: PFAS e redução do peso ao nascer, ftalatos e nascimento prematuro e ftalatos e redução da distância anogenital em filhos do sexo masculino.

> Peso ao nascer

Estudos em humanos prestaram atenção substancial às associações da exposição pré-natal a EDC com o crescimento fetal e o peso ao nascer. Pesquisas anteriores que identificaram reduções no peso ao nascer em relação às concentrações maternas de PFAS no pré-natal foram corroboradas por um estudo publicado em 2017, que sugeriu que as mudanças nas concentrações maternas de glicose atuam como mediadores.

Uma meta-análise de 24 estudos relatou uma mudança no peso ao nascer de −10,5 g por ng/mL de aumento na concentração de ácido perfluorooctanóico (PFOA) no sangue materno ou umbilical, com um tamanho de efeito maior nos estudos que registraram a exposição no final da gravidez (ou seja, no segundo ou terceiro trimestre) em comparação com aquelas que registraram a exposição antes da concepção ou predominantemente durante o primeiro trimestre.

O aumento no tamanho do efeito é notável, dado o potencial de confusão ou causalidade reversa, ou ambos, em estudos que são baseados na avaliação da exposição no final da gravidez. As evidências de associações de PBDEs, fenóis e ftalatos com o peso ao nascer não são tão fortes, incluindo vários estudos que não mostram resultados significativos.

> Parto prematuro

O trabalho de parto prematuro é uma condição multifatorial que às vezes pode ter consequências graves a longo prazo. O estudo do parto prematuro apresenta muitos desafios específicos. Em particular, os estudos em humanos geralmente não distinguem entre nascimentos prematuros com base em diferentes causas proximais ou configurações clínicas, potencialmente reduzindo a capacidade de discernir os efeitos relacionados ao EDC que poderiam atuar ao longo de vias biológicas específicas.

Há fortes evidências de uma associação entre di-2-etilhexil ftalato (DEHP) e parto prematuro, com associações observadas em vários estudos de alta qualidade, incluindo alguns estudos que contam com amostras repetidas coletadas durante a gravidez para avaliar as exposições.

No estudo LIFECODES, vários ftalatos mostraram-se associados a marcadores de estresse oxidativo na gravidez, mediando parte das associações observadas entre metabólitos de DEHP e o nascimento prematuro observadas nesta população. Os efeitos adversos do dibutil ftalato (DBP) foram relatados em pelo menos dois estudos que usaram biomarcadores de exposição.

Outro estudo observou um aumento na taxa de parto prematuro em mulheres com alta exposição a DBP por tomar mesalazina durante a gravidez. Outros compostos de ftalato, como diisobutilftalato e dietilftalato, também foram associados a um risco aumentado de parto prematuro, mas em poucos estudos de alta qualidade.

Estudos de associações de PFAS e fenóis com nascimento prematuro foram inconsistentes e não havia evidências suficientes sobre pesticidas organofosforados, piretróides, PBDE ou organofosforados retardantes de chama (OPFR) para tirar conclusões.

> Distância anogenital

Muitos estudos examinaram a relação entre EDCs e distância anogenital, a distância entre o ânus e a genitália (escroto ou pênis em meninos, clitóris em meninas), que supostamente reflete a androgenicidade do ambiente intrauterino. Em crianças, a maioria dos estudos de ftalatos de alto e baixo peso molecular medidos na urina pré-natal ou no sangue do cordão umbilical relataram associações com uma distância anogenital mais curta (um efeito feminizante).

Além disso, um estudo mostrou uma associação entre uma distância anogenital mais longa e a exposição a ftalatos de baixo peso molecular. Outro estudo observou associações entre distância anogenital mais curta e exposição ao ftalato de mono-2-etilhexil (MEHP; um metabólito de DEHP) e entre uma distância anogenital mais longa e metabólitos somados de DBP (baixo peso molecular), e um estudo não encontrou associações. Em meninas, a distância anogenital e o índice anogenital não foram claramente associados à exposição a EDCs no útero.

Desenvolvimento neurológico

A exposição pré-natal a EDCs pode afetar o neurodesenvolvimento fetal por meio de pelo menos duas vias hormonais diferentes.

1. Como o feto é dependente do suprimento de hormônio tireoidiano transplacentário até o segundo trimestre, o desequilíbrio tireoidiano materno pode ter consequências permanente no desenvolvimento neurológico das crianças, incluindo transtorno de déficit de atenção, transtorno do espectro do autismo e disfunção cognitiva e comportamental.
    
2. A interrupção da função do hormônio sexual também pode induzir efeitos dimórficos no desenvolvimento do cérebro.

Este artigo identificou evidências adicionais para apoiar associações de exposição pré-natal a PBDEs e pesticidas organofosforados com diminuições no quociente de inteligência (QI); PBDE, BPA, pesticidas organofosforados e piretróides com resultados comportamentais; e pesticidas organofosforados e pesticidas piretróides com transtorno do espectro do autismo.

> Exposição pré-natal e perinatal e cognição infantil

A evidência humana para os efeitos cognitivos da exposição pré-natal e perinatal a EDCs é mais forte para pesticidas organofosforados e PBDEs. Embora um estudo longitudinal de exposição pré-natal a pesticidas organofosforados não tenha encontrado associação com a cognição infantil, seis estudos mostraram diminuições no QI, e um desses estudos também observou alterações parietais e corticais que coincidem com os déficits neuropsicológicos encontrados.

Os pesticidas organofosforados têm sido cada vez mais substituídos por piretróides, para os quais um estudo longitudinal relatou uma associação adversa entre a exposição pré-natal e a cognição do bebê, enquanto outro estudo não o fez.

Com relação aos PBDEs, com exceção de dois pequenos estudos (n <70), todos os estudos mostraram associações negativas com o QI. Os PBDEs estão cada vez mais sendo substituídos pelo OPFR, o que já levantou preocupações, com dois estudos mostrando diminuições no QI relacionadas à exposição pré-natal.

> Exposição pré-natal e transtorno do espectro autista

Estudos de exposição pré-natal a EDC e resultados clínicos, como transtorno de déficit de atenção e transtorno do espectro do autismo, foram limitados em parte pela infrequência dessas condições. Para o transtorno do espectro do autismo, a evidência mais forte existe para uma associação com pesticidas organofosforados.

Estudos da Califórnia, do estado de Nova York e de Cincinnati (EUA) relataram uma associação entre a exposição a pesticidas organofosforados e um risco aumentado de transtorno do espectro do autismo ou pontuações aumentadas na Escala de Resposta Social, um questionário para pais usados ​​para avaliar os sinais de transtorno do espectro do autismo.

Três estudos de piretróides sugeriram um risco aumentado de transtorno do espectro do autismo em crianças que vivem perto de áreas com maior uso de piretróides, estimado por registros de pesticidas. Os estudos de outros EDCs não forneceram muita clareza sobre o transtorno do espectro do autismo.

>  Exposição pré-natal e resultados comportamentais da criança

As escalas usadas para medir o transtorno de déficit de atenção e os resultados comportamentais relacionados mostraram evidências mais consistentes de uma associação com a exposição pré-natal a EDCs do que as escalas usadas para o transtorno do espectro do autismo. As associações adversas com a exposição pré-natal ao PBDE foram identificadas em várias regiões dos EUA.

Estudos holandeses e espanhóis não identificaram associações, embora a diferença nos resultados pudesse ser explicada pela maior prevalência de exposição ao PBDE nos EUA em comparação com a Europa. Um estudo da Coreia do Sul relatou um aumento nas pontuações das crianças em escalas de transtorno de déficit de atenção em mães que foram expostas a concentrações mais altas de PBDEs, e um estudo norueguês observou associações divergentes com diferentes PBDEs no leite materno.

A exposição in utero a pesticidas organofosforados foi associada a pontuações mais altas na Child Behavior Checklist nos EUA, apoiada por evidências em crianças mexicanas, embora um estudo longitudinal dinamarquês não tenha identificado nenhuma associação.

Coortes da França, Estados Unidos e Dinamarca relataram que aumentos nas pontuações para transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, sintomas de internalização (por exemplo, ansiedade, depressão e somatização) e sintomas de externalização (por exemplo, agressão), hiperatividade e problemas de comportamento) foram relacionados às concentrações de piretróides urinários.

Entre 16 análises das relações entre a exposição pré-natal ao BPA e o comportamento infantil, 13 artigos (representando sete coortes diferentes) relataram associações prejudiciais.

Coortes que examinaram associações específicas do sexo com a exposição pré-natal ao BPA observaram um aumento nos comportamentos de terceirização ou outros efeitos comportamentais em meninos, enquanto poucos estudos relataram efeitos em meninas. No geral, a evidência de associações entre OPFR e problemas de comportamento é escassa, mas consistente, enquanto vários estudos de ftalatos e comportamento relataram resultados mistos.

Obesidade e metabolismo

Foi demonstrado que os EDCs interferem com os receptores ativados pelo fator proliferativo de peroxissoma, receptores de estrogênio e receptores do hormônio tireoidiano, entre outras vias de sinalização metabólica, em estudos prospectivos com medições de exposição in utero e em estudos transversais em adultos.

Além disso, os EDCs podem produzir um fenótipo econômico mal adaptado, o que aumenta o risco cardiometabólico na idade adulta.

Os novos dados reforçam as evidências anteriores de uma ligação entre a exposição pré-natal ao BPA e a obesidade infantil, e sugerem associações da exposição pré-natal a PFAS e ftalatos com a adiposidade infantil. Há evidências crescentes de que a exposição a PFAS e ftalatos na idade adulta pode estar associada a diabetes gestacional, intolerância à glicose e obesidade, e que esses produtos químicos, assim como os bisfenóis, podem estar associados ao diabetes tipo 2.

> Exposição pré-natal e adiposidade infantil

Entre os estudos revisados, a exposição pré-natal a PFAS foi associada a aumentos na adiposidade infantil em coortes de nascimentos múltiplos. Os PFASs de cadeia mais longa têm sido cada vez mais substituídos em produtos de consumo por PFASs de cadeia mais curta; um estudo na China sugere que os PFAS de cadeia curta são obesogênicos e, portanto, um substituto lamentável.

Uma meta-análise de 10 estudos de coorte encontrou um aumento geral de 25% em crianças com sobrepeso e um aumento de 0,10 unidade no escore Z do IMC por ng/ml de PFOA no sangue materno.

Em comparação com estudos de exposição pré-natal a PFAS, estudos de exposição pré-natal a ftalatos e bisfenóis não demonstraram ser associações consistentes com medições de adiposidade infantil. As ligações para os ftalatos parecem ser mais fortes nas meninas.

Dois outros estudos identificaram associações entre a exposição pré-natal a ftalatos e aumento da adiposidade que não diferiram por gênero. Poucos estudos examinaram os efeitos longitudinais da exposição pré-natal a outros produtos químicos no crescimento pós-natal.

> Exposição na gravidez e diabetes gestacional

Seis estudos de coorte e dois estudos de caso-controle levantaram preocupações convincentes sobre a exposição ao PFAS durante a gravidez, incluindo substituições de cadeia curta, que contribuem para o diabetes gestacional e intolerância à glicose em mulheres grávidas em vários países.

Quatro estudos identificaram tolerância à glicose prejudicada, mudanças nas concentrações de glicose ou diabetes gestacional associados à exposição a ftalatos durante a gravidez, mas um estudo de coorte canadense bem desenhado não identificou nenhuma associação com diabetes gestacional.

> Exposição em adultos e aumento de peso em adultos

Nos últimos 5 anos, surgiram evidências que sugerem que a exposição a ftalatos contribui para o ganho de peso em adultos, com a maioria dos estudos sendo conduzidos em mulheres. Um estudo examinou exposições durante a gravidez e identificou possíveis efeitos divergentes de diferentes ftalatos em relação ao ganho de peso pós-parto.

Dois estudos americanos identificaram uma associação entre o ganho de peso e as concentrações séricas de PFAS em ambos os sexos. O acompanhamento do estudo POUNDS LOST de uma dieta com restrição calórica forneceu informações mecanísticas: PFAS, em particular perfluorooctanossulfonato (PFOS) e ácido perfluorononanóico, foram associados a reduções na taxa metabólica de repouso.

Em comunidades vizinhas a uma fábrica de produtos químicos nos EUA que foram continuamente expostas a altas concentrações de PFAS, nenhuma associação foi relatada entre a exposição a PFAS e o ganho de peso em adultos.

> Exposição de adultos e diabetes tipo 2

Estudos ocupacionais de EDC persistentes forneceram a primeira evidência humana de diabetogenicidade, quando os PFAS foram identificados como contribuintes para o diabetes tipo 2 em uma amostra que foi exposta a esses produtos químicos.

As concentrações totais de PFAS medidas em amostras de sangue foram associadas ao diabetes em coortes sueca e americana. Uma intervenção dietética pareceu modificar o risco de diabetes associado ao PFAS em um estudo americano.

As associações mais fortes com a diabetogenicidade em adultos estão relacionadas aos bisfenóis e outros produtos químicos não persistentes.

Estudos de caso e controle associaram o BPA a um risco aumentado de diabetes. Dois estudos de intervenção em pequena escala (n <25) identificaram os efeitos do BPA na glicose, insulina e peptídeo C, sugerindo que as concentrações consideradas seguras pela regulamentação dos EUA alteram a resposta à insulina estimulada por glicose em humanos. Uma meta-análise estimou o risco relativo agrupado para diabetes tipo 2 em 1,45 (IC 95% 1,13-1,87) para BPA e 1,48 (IC 95% 0,98-2,25) para ftalatos.

Desde então, um estudo de coorte de caso francês identificou quase o dobro do risco de diabetes tipo 2 em relação ao glicuronídeo BPA e ao glicuronídeo bisfenol S (BPS), aumentando a preocupação de que o BPS e outros substitutos do BPA, que são amplamente usados ​​em latas de alumínio e recibos de papel térmico, podem ser substitutos lamentáveis.

Dois estudos de caso e controle e dois estudos de coorte também identificaram a exposição a ftalatos como um fator de risco para diabetes tipo 2. Os dados sugeriram que PBDEs, alguns pesticidas e herbicidas não persistentes, parabenos e benzofenonas podem ser associados ao diabetes tipo 2, mas mais pesquisas são necessárias nessas áreas.

Saúde reprodutiva masculina

A síndrome da disgenesia testicular é a hipótese predominante que relaciona a exposição pré-natal a EDCs com resultados de saúde reprodutiva masculina ao longo da vida.

A síndrome da disgenesia testicular afirma que a exposição pré-natal a EDCs interfere no desenvolvimento testicular saudável, incluindo a diferenciação e proliferação das células germinativas fetais que dão origem às espermatogônias, as células de Sertoli que auxiliam na transformação dessas espermatogônias em espermatozoides funcionais e células de Leydig que produzem a testosterona necessária para a descendência testicular e masculinização geral.

Além disso, evidências estão se destacando para associações de exposição ocupacional a pesticidas persistentes com câncer de próstata e de exposição a bisfenóis, PFAS, ftalatos e pesticidas organofosforados com qualidade de sêmen reduzida.

> Exposição pré-natal e perinatal e malformações genitais

Um estudo canadense que mediu PBDEs em amostras de cabelo obtidas de mães de 3 a 18 meses após o parto relatou uma associação positiva com criptorquidia. As evidências de associações de exposição pré-natal e perinatal a vários outros produtos químicos persistentes e não persistentes com hipospádia e criptorquidia foram escassas ou inconsistentes.

> Câncer testicular

Embora ainda haja muito a ser compreendido sobre as origens ambientais do câncer testicular, uma condição que aumentou em muitos países desde meados do século 20, nenhum novo estudo de biomarcadores foi publicado desde 2015. Os poucos estudos publicados desde 2015 foram estudos ecológicos ou se basearam em registros de uso de pesticidas e examinaram apenas a exposição a PFAS e pesticidas.

> Câncer de próstata

Em geral, a exposição ocupacional a pesticidas foi consistentemente associada ao câncer de próstata nos Estados Unidos. Apenas um estudo, da Holanda, relatou uma relação inversa com o uso autorrelatado de pesticidas ocupacionais, enquanto outro estudo da Austrália não encontrou associação significativa.

Os resultados para exposição autorrelatada não persistente a pesticidas foram menos consistentes e os resultados foram ruins para outros produtos químicos, incluindo ftalatos, BPA, PBDE, hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (PAHs) e PFAS.

> Testosterona

A teoria da síndrome da disgenesia testicular postula que a exposição pré-natal a EDC prejudica a proliferação e o desenvolvimento das células fetais de Leydig, levando à redução da produção de testosterona ao longo da vida.

A maioria das evidências de estudos transversais de meninos e homens ao longo do ciclo de vida apoia uma associação negativa de DEHP ou seu metabólito principal MEHP, ou ambos, com a testosterona. Os estudos de exposição pré-natal foram menos consistentes.

Embora dois estudos tenham encontrado associações negativas de DEHP ou MEHP com testosterona livre no nascimento e entre 8 e 14 anos de idade, quatro estudos não encontraram associações com testosterona na idade adulta. O estudo australiano longitudinal Raine relatou uma associação positiva entre a exposição pré-natal ao DEHP, MEHP, o substituto químico diisononil ftalato e monoisononil ftalato (o principal metabólito do diisononil ftalato) com a testosterona total nas idades de 20-22 anos. No entanto, os ftalatos foram medidos no soro materno armazenado neste estudo, que é menos confiável do que as medições de urina.

> Qualidade do sêmen

A maioria dos estudos sobre a qualidade do sêmen são transversais e não contêm informações sobre a exposição in utero e no início da vida, portanto, não podem fornecer evidências para apoiar a hipótese de síndrome da disgenesia testicular. Os resultados desses estudos ainda são relevantes para a questão de como os EDCs afetam a produção de esperma, que ocorre continuamente desde a puberdade e afeta a fertilidade masculina.

A maioria dos estudos que investigam ftalatos relataram associações negativas com pelo menos um, mas frequentemente vários parâmetros de qualidade do sêmen, incluindo concentração de esperma, motilidade e morfologia, com ftalatos de baixo e alto peso molecular envolvidos.

As evidências também estão crescendo para uma associação negativa entre o BPA e a qualidade do sêmen. Um estudo baseado em Boston foi o único que analisou o BPS, um substituto do BPA amplamente usado que compartilha suas propriedades obesogênicas e relatou associações negativas com a concentração de esperma, motilidade e morfologia, mas apenas em homens com sobrepeso ou obesos.

Três estudos examinando pesticidas organofosforados e a qualidade do sêmen relataram associações negativas, assim como quatro estudos examinando PFAS. Os resultados foram mais variáveis ​​para benzofenonas, triclosan, parabenos e PBDEs, e escassos para piretróides, carbamatos e OPFR. Muitos desses estudos recrutaram homens que faziam parte de casais que buscavam tratamento de fertilidade, portanto, os resultados podem não ser generalizáveis.

Saúde reprodutiva feminina

Paralelamente à hipótese da síndrome da disgenesia testicular que liga a alteração endócrina pré-natal com resultados adversos na saúde reprodutiva masculina, a hipótese da síndrome da disgenesia ovariana sugere que a exposição pré-natal ao EDC pode levar a condições reprodutivas fisiopatológicas nas mulheres, incluindo síndrome do ovário policístico, endometriose, miomas uterinos e câncer.

Poucos estudos possuem os dados de exposição pré-natal que seriam necessários para testar essa hipótese; no entanto, há evidências substanciais que implicam a exposição a EDC nesses diagnósticos. Em particular, os estudos identificaram um risco aumentado de síndrome dos ovários policísticos em associação com a exposição ao BPA e PFAS; relação entre ftalatos e endometriose; e sugeriram associações de PFAS com endometriose e de pesticidas organofosforados e PFAS com câncer de mama.

Semelhante aos resultados de saúde reprodutiva masculina, a maioria dos estudos epidemiológicos de saúde reprodutiva feminina são transversais e não podem ser interpretados para apoiar associações causais, especialmente quando os participantes tinham doenças pré-existentes.

> Síndrome dos ovários policísticos

Entre vários estudos que examinam associações entre EDCs e síndrome do ovário policístico, a evidência é mais forte para uma associação com PFAS. Três estudos transversais da síndrome do ovário policístico relataram associações positivas com vários PFASs: um estudo na China com ácido perfluorododecanoico, um estudo nos EUA com PFOA e PFOS e um estudo menor no Reino Unido apenas com PFOS.

As evidências de uma ligação entre o BPA e a síndrome do ovário policístico também estão se acumulando. Em geral, o conhecimento sobre outros EDCs, como PBDEs, ftalatos, PAHs e triclosan e SOP está começando a surgir, mas nenhuma conclusão pode ser tirada sobre esses produtos químicos ainda.

> Endometriose e miomas uterinos

Acréscimos notáveis ​​à literatura sobre EDC e endometriose foram feitos com relação ao PFAS, mas os resultados são inconsistentes. Uma análise dos dados de 2002-2006 do estudo NHANES e ENDO dos EUA em 2007-2009 relatou associações positivas com PFOS, PFOA e ácido perfluorononanóico.

Um estudo chinês de 2017 sugeriu uma associação positiva com sulfonato de perfluorobutano e associações negativas com ácido perfluoroheptanoico, ácido perfluorohexanossulfônico (PFHxS) e ácido perfluorononanóico.

Um estudo transversal mostrou uma associação positiva entre DEHP sérico e endometriose e outro estudo relatou uma associação positiva entre mono-2-etil-5-carboxipentil ftalato urinário (um metabólito de DEHP) e endometriose. Um terceiro estudo de ftalatos e endometriose não encontrou associações, embora este estudo fosse menor e não se ajustasse para covariáveis. Estudos de EDC e miomas uterinos focaram em ftalatos e fenóis, mas os resultados foram mistos.

> Câncer de mama, endométrio e ovário

Vários estudos relataram associações positivas para PFAS e pesticidas organofosforados. As evidências para PFAS incluem resultados de Child Health and Development Studies (EUA), nos quais a exposição pré-natal ao ácido N-etil-perfluorooctano sulfonamidoacético, um precursor do PFOS, foi positivamente associado ao câncer de mama em mulheres filhas, enquanto a exposição pré-natal ao PFOS foi protetora.

Outras análises longitudinais incluem o estudo francês E3N de mulheres nascidas entre 1925 e 1950, que relatou uma associação positiva entre PFOS e câncer de mama na pós-menopausa, e o estudo Danish National Birth Cohort, no qual perfluorooctano sulfonamida nas amostras de sangue do primeiro trimestre foi positivamente associado ao desenvolvimento pós-natal de câncer de mama materno, enquanto PFHxS foi protetor.

Em um estudo transversal com mulheres da Groenlândia, PFOS, PFHxS e a soma de ácidos perfluoroalquílicos foram associados a um aumento da probabilidade de câncer de mama. Finalmente, um estudo ecológico na região italiana de Veneto relatou taxas de mortalidade mais altas por câncer de mama feminino em municípios com água potável contaminada com PFAS.

Todos os quatro estudos que examinaram a exposição a pesticidas organofosforados e câncer de mama relataram um risco aumentado. Nenhum desses estudos mediu produtos químicos no sangue ou metabólitos na urina; todos eram estudos de populações agrícolas que estimaram a exposição a partir de autorrelatos ou endereços geocodificados vinculados a registros de pesticidas.

A literatura sobre ftalatos e câncer de mama é esparsa, com resultados inconsistentes. Os resultados dos estudos de PBDEs, fenóis, benzofenonas, parabenos e inseticidas carbamatos e piretróides foram escassos ou não significativos. Entre os poucos artigos publicados sobre EDC e outros cânceres reprodutivos femininos (por exemplo, câncer de endométrio e ovário), os estudos examinaram pesticidas organofosforados, diazinon e atrazina. No entanto, não havia evidências suficientes para tirar conclusões.

Discussão

Este artigo sugere novos efeitos adversos à saúde provocados pelos EDCs comumente usados ​​com probabilidade de causa e reforça a evidência para muitos outros EDCs que foram previamente identificados por um painel de especialistas comissionado pela OMS e UNEP.

Evidências crescentes desses contribuintes ambientais para doenças não transmissíveis sugerem que os produtos químicos sintéticos são ignorados ou pelo menos subestimados como uma meta dos Objetivos de Desenvolvimento Sustentável (ODS) para 2030. Os novos pares exposição-resultado propostos aqui não foram sujeitos a métodos de revisão sistemática ou aplicação do sistema GRADE e outros métodos para avaliar a força das evidências.

Revisando centenas de estudos publicados, os autores enfatizaram os muitos desafios que existem para desvendar as complexas relações da exposição a EDCs com doenças e deficiências ao longo da vida. Alguns desses desafios podem ser enfrentados por meio de avanços tecnológicos e novos projetos de estudo.

Em particular, dada a alta variabilidade nas concentrações de BPA e outros produtos químicos não persistentes em indivíduos, é provável que os estudos pré-natais que se baseiam em uma amostra biológica pontual durante a gravidez ou um determinado período de gravidez (por exemplo, ao avaliar associações com exposição trimestral específica) provavelmente têm um viés de atenuação forte e baixo poder.

Os estudos devem tentar coletar várias amostras biológicas durante a gravidez para reduzir o erro de medição. Outro problema em estudos em humanos é a incapacidade de medir facilmente os produtos químicos nos tecidos-alvo (por exemplo, ovário) e as lacunas contínuas no conhecimento sobre a distribuição e mobilização de produtos químicos durante eventos fisiológicos, como gravidez e menopausa.

Muitos dos artigos descritos limitam sua revisão a uma única classe de exposições químicas ou seus metabólitos. A composição das misturas também varia de um indivíduo para outro, e o alto custo das tecnologias analíticas geralmente restringe o estudo necessário e simultâneo dos milhares de compostos naturais e sintéticos com efeitos endócrinos. Tamanhos de amostra maiores também são necessários para aprimorar suficientemente os testes de interação por meio de misturas químicas.

Os estudos de intervenção produziram reduções rápidas na exposição a pesticidas organofosforados, bisfenóis, ftalatos, parabenos e triclosans, mas esses estudos não examinaram mudanças na doença ou marcadores intermediários. Projetos de intervenção randomizados para aumentar ou diminuir a exposição geralmente têm pouca aplicabilidade devido a considerações éticas e logísticas.

Um tema ao longo dos estudos revisados ​​é o surgimento de efeitos na saúde humana devido às substituições de EDC por compostos que foram mal testados. Esses efeitos sobre a saúde incluem os efeitos do neurodesenvolvimento dos piretróides, que estão substituindo os pesticidas organofosforados, e os OPFRs usados ​​como substitutos de seus correspondentes; os efeitos metabólicos do BPS e outros análogos do BPA, bem como o PFAS de cadeia curta e os efeitos reprodutivos da substituição do DEHP por diisononil ftalato.

Os poucos estudos de associações de saúde humana a essas exposições, muitos dos quais identificaram efeitos adversos, apoiam a conclusão de que os reguladores devem tratar os produtos químicos como classes, em vez de compostos individuais, e fortalecer os testes toxicológicos antes da comercialização.

Mais pesquisas sempre serão necessárias para elaborar com mais precisão os efeitos dos EDCs e de outros produtos químicos sintéticos na saúde humana. Como Bradford Hill descreveu em sua palestra marcante sobre causalidade, as ações, neste caso, para reduzir a exposição a EDCs, exigem a consideração das evidências e dos riscos envolvidos na decisão. Em muitos casos, práticas alternativas de fabricação podem ser aplicadas para mitigar a exposição a EDCs.

Os custos adicionais para a sociedade precisarão ser medidos ​​em relação aos benefícios econômicos da redução de doenças e incapacidades, bem como outros efeitos sociais (por exemplo, efeitos do ecossistema). Os últimos 5 anos de pesquisa de EDC revelaram a importância que acarreta à saúde humana.

Embora existam ações que os indivíduos podem tomar para reduzir sua exposição, a forma final de fazer a diferença no nível da população é por meio da regulamentação estadual.

A regulamentação pode eliminar as injustiças ambientais quando as pessoas têm permissão para fazer mudanças às vezes caras em suas vidas diárias (por exemplo, comprar alimentos orgânicos).