Introdução

A obesidade está associada a uma série de doenças crônicas não transmissíveis (DCNT), como diabetes tipo 2, doença coronariana, doença renal crônica e asma. Embora também se presuma que a obesidade causa morte prematura, esta associação não atende a vários dos critérios de Bradford Hill para causalidade.

• Em primeiro lugar, o possível risco de morte atribuível é pequeno (<5%).

• Em segundo lugar, o gradiente de dose-resposta entre o índice de massa corporal (IMC) e a mortalidade é em forma de U com sobrepeso (e possivelmente obesidade nível I), pelo menos.

• Terceiro, a evidência de modelos animais vem principalmente de ratos que foram alimentados com dietas ricas em gordura. Ao contrário dos humanos, esses animais normalmente não tinham gordura como parte de sua dieta típica e, portanto, os experimentos não são potencialmente análogos aos em humanos.

• Quarto, a evidência de que as pessoas com obesidade vivem mais do que suas contrapartes magras em populações com condições agudas ou crônicas e com idade avançada é notavelmente consistente. Portanto, é possível que, ao invés de ser um fator de risco para DCNT, a obesidade seja, na verdade, um fator protetor ao desenvolvimento da doença.

Ligações entre obesidade e resultados adversos são frequentemente atribuídas a dois mediadores potenciais: inflamação crônica e hiperinsulinemia.

Essas características foram associadas a várias DNTs, incluindo obesidade, bem como diabetes tipo 2, doenças cardiovasculares e doenças renais crônicas. Os dados existentes sobre a associação da obesidade com a inflamação crônica e/ou a hiperinsulinemia são principalmente transversais, dificultando a confirmação da direção de qualquer causalidade.

Esta revisão sistemática e meta-análise resumem as evidências sobre a temporalidade da associação entre um IMC mais elevado e inflamação crônica e/ou hiperinsulinemia. A hipótese é que as mudanças na inflamação crônica e hiperinsulinemia precederiam as mudanças em um IMC mais elevado.

Importância

A obesidade está associada com uma série de enfermidades crônicas não transmissíveis e se supõe que causa morte prematura.

Objetivo

Resumir a evidência sobre a temporalidade da associação entre um maior índice de massa corporal (IMC) e 2 mediadores potenciais: inflamação crônica e hiperinsulinemia.

Realizou-se buscas nas fontes de dados MEDLINE (de 1946 a agosto de 2019) e Embase (de 1947 a agosto de 2019) embora apenas estudos publicados em 2018 tenham sido incluídos devido ao grande volume de resultados. A análise dos dados foi realizada entre janeiro de 2020 e outubro de 2020.

Seleção de estudos e medidas

Selecionou-se estudos longitudinais e ensaios clínicos randomizados que mediam o nível de insulina em jejum e/ou um marcador de inflamação e o IMC com ao menos 3 pontos do tempo proporcionais.

Extração e síntese de dados

As inclinações desses marcadores foram calculadas entre pontos no tempo e padronizadas. As inclinações padronizadas foram meta-retornadas em períodos posteriores (período 2) com inclinações padronizadas em períodos anteriores (período 1). Itens baseados em evidências que poderiam indicar um risco de viés foram avaliados.

Resultados

De 1.865 registros, identificou-se 60 estudos elegíveis com 112 coortes de 5.603 participantes. A maioria dos declives padronizados foram negativos, o que significa que os participantes na maioria dos estudos experimentaram diminuições no IMC, no nível de insulina em jejum e no nível de proteína C reativa.

A associação entre o nível de insulina em jejum do período 1 e o IMC do período 2 foi positiva e significativa (β = 0,26; IC 95%, 0,13-0,38; I² = 79%): para cada unidade de mudança no DP no nível de insulina do período 1, houve uma mudança associada consequente em 0,26 unidades de DP no período 2 IMC.

A associação do nível de insulina em jejum do período 1 com o IMC do período 2 permaneceu significativa quando o nível de proteína C reativa do período 1 foi adicionado ao modelo (β = 0,57; IC 95%, 0,27-0,86).

Neste modelo bivariado, o nível de proteína C reativa do período 1 não foi significativamente associado ao IMC do período 2 (β = –0,07, IC de 95%, –0,42 a 0,29; I2 = 81%).

Gráfico de bolhas de associações temporais entre mudanças no período 1 e período 2

Gráfico A: A alteração do período 2 no índice de massa corporal (IMC) (ou inclinação padronizada) é retornada à alteração do período 1 na insulina. Gráfico B: A mudança na insulina no período 2 regride para a mudança no IMC no período 1. A linha de tendência plana no gráfico B sugere que não há associação entre a mudança no IMC no período 1 e a mudança na insulina. A linha de tendência diagonal no gráfico A suporta uma associação positiva e temporal entre a mudança do período 1 na insulina e a mudança do período 2 no IMC. O tamanho dos círculos é baseado no inverso do SE de cada coorte.

Discussão

Os autores sugerem que diminuições na insulina em jejum têm mais probabilidade de preceder as diminuições no peso do que as diminuições no peso precedem as diminuições na insulina em jejum.

Após levar em conta a associação entre os níveis anteriores de insulina em jejum e a probabilidade subsequente de ganho de peso, não houve evidência de que a inflamação precedeu o ganho de peso subsequente.

Essa sequência de tempo (na qual as mudanças na insulina em jejum precedem as mudanças no peso) não é consistente com a alegação de que a obesidade causa DNTs e morte prematura ao aumentar os níveis de insulina em jejum.

Apoio de outros estudos

Em pacientes com diabetes tipo 2, descobriu-se que a introdução de insulina exógena e sulfonilureias (que aumentam a produção de insulina endógena) em comparação com doses mais baixas ou sem tratamento medicamentoso leva ao ganho de peso. Alguns pacientes com diabetes tipo 1 pulam ou reduzem deliberadamente suas injeções de insulina. Da mesma forma, os relatórios após a cirurgia bariátrica indicam consistentemente que os níveis de insulina diminuem mais cedo do que o peso em pacientes submetidos à cirurgia bariátrica.

Portanto, a descoberta de que as mudanças nos níveis de insulina tendem a preceder as mudanças de peso e não o contrário demonstrado anteriormente em 3 cenários diferentes. Até onde sabemos, não há evidência clínica que mostre que o ganho ou perda de peso preceda aumentos ou diminuições na insulina endógena.

Importancia de los hallazgos

A obesidade como causa de morte prematura não atende a vários dos critérios de causalidade de Bradford Hill: a força da associação é pequena; a consistência do efeito na população idosa e/ou doente favorece a obesidade; e o gradiente biológico é em forma de U, com sobrepeso e obesidade nível 1 associados a menor risco; e se a hiperinsulinemia for considerada o mediador, então a sequência de tempo está errada.

A resistência à insulina, uma causa e consequência da hiperinsulinemia, leva ao diabetes tipo 2 e está associada a outros resultados adversos, como infarto do miocárdio, doença pulmonar crônica e alguns cânceres, e pode estar envolvida na nefropatia diabética.

Apesar dos 3 cenários descritos acima, acredita-se comumente que a obesidade leva à hiperinsulinemia. Se o inverso for verdadeiro e a hiperinsulinemia realmente levar à obesidade e suas alegadas consequências adversas, não se espera que a perda de peso sem reduções concomitantes de insulina (por exemplo, lipoaspiração) resolva essas consequências adversas. Além disso, a perda de peso não resolveria o risco em pessoas com a chamada obesidade metabolicamente saudável, ou seja, aqueles sem resistência à insulina.

É interessante notar que a resistência à insulina também está presente em pessoas magras, principalmente homens e pessoas de ascendência asiática. Esses 2 grupos têm maior risco de diabetes tipo 2 e doenças cardiovasculares, mas têm maior probabilidade de serem magros do que mulheres e pessoas não asiáticas.

Essas observações são consistentes com a hipótese de que a hiperinsulinemia, ao invés da obesidade, está gerando resultados adversos nessa população.

Se essa especulação estiver correta, avaliar a capacidade de armazenar tais subprodutos no nível individual pode ser um passo útil em direção à medicina personalizada.

Embora a hiperinsulinemia possa não ser o agente causador de resultados adversos (mas sim um marcador para outro fator mais próximo), isso não mudaria a falta de apoio para recomendar perda de peso entre pessoas com obesidade. Em vez disso, outros marcadores devem ser investigados que, embora correlacionados com a obesidade, estão mais fortemente associados à mortalidade prematura porque também existem em indivíduos magros.

As terapias que reduzem os níveis de insulina (por exemplo, dietas moderadas com menos carboidratos simples e metformina) podem ser sustentáveis ​​se um marcador intermediário diferente do peso for procurado.

Como a prevalência de obesidade continua aumentando em todo o mundo, estudos adicionais são urgentemente necessários para confirmar essa hipótese, especialmente porque as campanhas de saúde pública que promovem a perda de peso são ineficazes e levam ao estigma entre pessoas com obesidade.

Limitações

Este estudo apresenta limitações.

• Em primeiro lugar, os estudos identificados recrutaram em grande parte participantes com obesidade crônica submetidos a intervenções para perda de peso, e as medidas de interesse (por exemplo, peso, nível de insulina e nível de PCR) diminuíram em sua maioria. Os achados são limitados àqueles que perdem peso e, dados os achados da análise de subgrupo bariátrico, são provavelmente motivados por reduções rápidas nos níveis de insulina circulante.

• Em segundo lugar, as populações incluídas em sua maioria tinham níveis basais médios de CRP entre 1 e 10 mg/L, sugerindo um baixo grau de inflamação crônica normalmente associada com aterosclerose e resistência à insulina. Vários estudos^90,101-104 destacaram um grupo de pessoas caracterizado por níveis de PCR consistentemente acima de 10 mg/L. Embora esse maior grau de inflamação crônica esteja associado à obesidade, poucos participantes tinham resistência à insulina, o que sugere um agrupamento diferente.

• Terceiro, esta meta-análise usou dados de nível resumido em vez de dados de pacientes individuais e, portanto, é vulnerável a falácias. Um estudo de coorte prospectivo projetado para perda ou ganho de peso com medições muito frequentes em uma população diversa forneceria uma forma mais forte de evidência.

• Em quarto lugar, a revisão foi limitada a estudos publicados em 2018, e muitos dos estudos indicam um risco significativo de viés em relação aos seus objetivos declarados. No entanto, nenhum dos estudos foi desenhado para medir associações temporais entre as medidas de interesse, portanto, essas limitações na condução do estudo não teriam necessariamente levado a vieses em relação aos achados. Embora a pesquisa tenha se limitado a um único ano de publicação (2018) para reduzir a carga de trabalho associada a esta revisão, não há razão para esperar que os dados deste ano sejam diferentes dos dados publicados antes ou depois.