| Introducción |
La leche materna contiene diversas sustancias bioactivas que incluyen hormonas, inmunoglobulinas, enzimas y factores de crecimiento, además de sus macro y micronutrientes.1
Se ha sugerido que la leche materna es un vehículo de comunicación entre los sistemas inmunitarios materno e infantil,2 proporcionando no solo protección pasiva sino también inmunomodulación activa directa.3
La leche materna protege a los recién nacidos contra los patógenos mediante la acción directa sobre múltiples sistemas fisiológicos. Los factores bioactivos e inmunológicos regulan los sistemas inmunológico, metabólico y microbiológico del bebé.4
La evidencia muestra que la lactancia materna protege a los bebés de todos los grupos socioeconómicos en un patrón de efectos protectores de dosis / duración-respuesta.4,5,6 Esta revisión resume los componentes inmunitarios y las propiedades inmunológicas de la leche materna y proporciona una actualización de sus posibles implicaciones en la población neonatal.
> Adaptación inmunológica posnatal
En el útero, el feto muestra tolerancia a las endotoxinas y tiene inmunidad privilegiada.7 Durante el trabajo de parto, la respuesta predominantemente T-helper 2 del feto se adapta a un patrón inmune más "adulto" con una respuesta proinflamatoria aumentada.7, 8
Como los antígenos microbianos enterales se encuentran durante la alimentación con leche, el sistema inmunológico intestinal del bebé se desarrolla rápidamente.2 La activación eficaz del sistema inmunológico se equilibra cuidadosamente con la tolerancia necesaria para permitir la colonización de la microbiota comensal en el recién nacido.8
Sigue habiendo una mayor susceptibilidad a la infección, en parte debido al sistema inmunológico neonatal inmaduro y también debido a la necesidad de evitar una respuesta inflamatoria excesiva al entorno posnatal. Esta inflamación desregulada es aún más pronunciada en los bebés prematuros. 7
Se ha implicado una respuesta inflamatoria sostenida en resultados anormales del desarrollo neurológico en bebés prematuros.7, 9 Ejemplos de esto incluyen resultados neurológicos adversos después de la sepsis, enterocolitis necrotizante (NEC) e incluso infecciones estafilocócicas coagulasa negativas (ECN) (que antes se pensaba que eran comensales de la piel que causaban contaminación de la muestra de sangre).7
Se ha descubierto que la leche materna protege contra la sepsis de aparición tardía causada por CoNS10 La incidencia de leucomalacia periventricular, una causa de deterioro del desarrollo neurológico, es potencialmente menor en los lactantes alimentados con leche materna que en los alimentados con fórmula. 11
> Propiedades inmunológicas
Los ingredientes inmunes y no inmunitarios de la leche materna promueven el desarrollo del sistema inmunológico del lactante al tiempo que regulan el equilibrio entre la tolerancia y la respuesta inflamatoria.
Todos los componentes inmunológicos de la leche materna, excepto la inmunoglobulina (Ig) G, están presentes en concentraciones más altas en el calostro que en la leche madura.12
La interacción entre estos componentes bioactivos con el microbioma intestinal atenúa las respuestas inflamatorias de los bebés y mejora la salud intestinal. 13
> Inmunoglobulinas
En el período postnatal inicial, el sistema inmunológico intestinal neonatal es inmaduro y se basa en anticuerpos maternos adquiridos pasivamente, en particular, inmunoglobulina A secretora (sIgA). 13 En los lactantes prematuros, la leche materna es la fuente predominante de sIgA en el primer mes después del nacimiento.14
Los anticuerpos IgG e IgM también están presentes en la leche materna y brindan protección al lactante, pero están presentes en concentraciones mucho más bajas.12 La producción de sIgA por el intestino del lactante es estimulada gradualmente por la microbiota intestinal, coincidiendo con una reducción de sIgA en la leche materna.2 sIgA contribuye a la regulación de la tolerancia frente a la respuesta inmune en el intestino del lactante. 2
> Citocinas
Las citocinas son polipéptidos pluripotentes que modulan el sistema inmunológico uniéndose a receptores celulares específicos.3 Aunque la glándula mamaria es la fuente principal de estas citocinas, los leucocitos en la leche materna son capaces de producir citocinas de forma independiente.2, 3
Se pueden dividir en 2 grupos, los que protegen contra la infección al promover la inflamación y los que la disminuyen.15 Se cree que superan el retraso en la maduración del sistema inmunológico neonatal al estimular la actividad inmunitaria a medida que atraviesan la barrera intestinal del lactante.15
El contenido de citocinas de la leche materna está influenciado por las diferentes etapas de la lactancia materna, la edad gestacional, las infecciones, la etnia, la dieta y el tabaquismo.16 Las citocinas derivadas de adipocitos, adipocinas, ejercen efectos de programación metabólica a largo plazo al modificar el peso y la masa corporal magra en los bebés.17
> Factores de crecimiento y hormonas
La leche materna contiene muchas hormonas y factores de crecimiento que incluyen lactoferrina, factor de crecimiento epidérmico, nucleótidos, insulina, prolactina, cortisol, hormonas tiroideas, leptina y eritropoyetina.1,2,13,15.18
La leche materna es la principal fuente de factor de crecimiento epidérmico (EGF) y factor de crecimiento similar a EGF que se une a la heparina, los cuales son cruciales en la regeneración y reparación del epitelio intestinal.19
La leche para prematuros contiene niveles más altos de EGF que la leche a término, lo que puede explicar en parte por qué la leche materna tiene un efecto protector contra la ECN en esta población.19 Las células madre de la leche humana liberan factor de crecimiento de hepatocitos, que promueve la organogénesis en el lactante.20
> Lactoferrina
La lactoferrina es la principal proteína de suero en toda la leche de mamíferos y es un componente clave de la respuesta innata de los mamíferos a la infección.
La lactoferrina tiene amplias acciones antimicrobianas y antiinflamatorias y tiene propiedades prebióticas, creando un ambiente entérico para el crecimiento de bacterias beneficiosas y reduciendo la colonización por especies patógenas.21
No se sabe por qué la lactoferrina endógena en la leche materna ejerce diferentes efectos sobre la suplementación con lactoferrina exógena en los lactantes. Sin embargo, la suplementación con lacto-ferrina bovina no reduce la mortalidad ni la morbilidad importante en los lactantes prematuros.22,23
La lactoferrina trabaja junto con la lisozima para ejercer un efecto antibacteriano al degradar las paredes externas de las bacterias. 13
> Nucleótidos y ácidos grasos
Aunque estos constituyen fracciones relativamente pequeñas de la leche materna, se informa que tanto los nucleótidos como los ácidos grasos contribuyen al desarrollo inmunológico neonatal.
Los nucleótidos tienen efectos beneficiosos sobre la inmunidad de la mucosa en modelos animales y pueden permitir la activación de macrófagos a través de la producción de factores inmunomoduladores.2
> Células y vesículas extracelulares
La leche materna contiene células vivas que incluyen células madre derivadas de la leche materna humana (hBSC), progenitores epiteliales, células epiteliales maduras y leucocitos.24, 25
El componente celular principal de la leche madura comprende células de naturaleza epitelial derivadas de la glándula mamaria, sobre todo lactocitos y células mioepiteliales.24
En la leche madura, los leucocitos representan aproximadamente el 2% del componente celular. Por el contrario, los leucocitos comprenden hasta el 70% del componente celular en el calostro24 y hasta el 94% en respuesta a una infección del lactante o una madre.12, 26 La composición de los leucocitos por subtipo varía, pero los macrófagos y los neutrófilos constituyen una proporción mayor que los linfocitos.2
Se cree que los leucocitos median la inmunidad activa y desarrollan inmunocompetencia en el lactante por fagocitosis, secreción de citocinas e inmunoglobulinas y presentación de antígenos, además de proteger la glándula mamaria de la infección.2, 12, 27
La inmunomodulación de leucocitos ocurre dentro del tracto gastrointestinal del bebé y de forma remota en otros tejidos después de la transferencia en la circulación sistémica del bebé.12, 26 No está claro por qué las tasas de infecciones sintomáticas por el virus de la inmunodeficiencia humana y el citomegalovirus son muy bajas en los lactantes alimentados exclusivamente con leche materna, incluso con madres infectadas.12
Una hipótesis es que la presencia de agentes de transmisión antivirales en la leche materna proporciona protección y control virológico.28 No está claro cómo las infecciones infantiles conducen a un aumento del contenido de leucocitos de la leche materna.
Una respuesta inmune local puede resultar de un flujo de leche invertido durante la alimentación, que contiene saliva infantil.12, 29 Esto puede conducir a un ciclo dinámico de bacterias dentro de la díada madre-hijo, lo que influye en la población bacteriana dinámica y diversa que se encuentra en la leche materna y el microbioma infantil.1, 29
En modelos animales, se detectaron células madre de la leche materna en la sangre y el cerebro de la descendencia lactante, y se diferenciaron en tipos de células neuronales y gliales dentro del cerebro.30 Durante el embarazo y la lactancia, las hBScs regeneran activamente la glándula mamaria.12 Además de las células, las vesículas extracelulares son detectables en la leche materna y transportan exosomas y proteínas que desempeñan un papel en la señalización celular.1
> Glicobioma de la leche humana
Los glicanos de la leche comprenden oligosacáridos de la leche humana (HMO), glicoproteínas y glicolípidos, 31 juntos forman el glicobioma de la leche.
Los HMO modulan activamente la microbiota intestinal y confieren protección frente a enfermedades infecciosas al actuar como prebióticos que seleccionan para el crecimiento de bacterias beneficiosas.31 Uno de esos géneros es Bifidobacterium, que se observa comúnmente en los lactantes alimentados con leche materna.32 Los HMO de pequeña masa abundan al principio del ciclo de lactancia y son consumidos preferentemente por cepas de Bifidobacterium longum subsp Infantis. 32
Los oligosacáridos de leche solubles están presentes en grandes cantidades en la leche materna (5 a 23 g / L) y son el tercer componente sólido más grande después de la lactosa y los lípidos.33 La composición de HMO varía entre las madres y está parcialmente determinada por el genotipo del secretor materno (FUT2) 34 Se estima que entre el 20% y el 25% de la población es homocigótica para el alelo no secretor; el restante 75% a 80% son secretores.35
La leche materna de las madres secretoras contiene a1-2 fucosilados, que están casi completamente ausentes en la leche de las madres no secretoras.34, 35 Se cree que el estado secretor materno influye en el sistema inmunológico del lactante a través de la microbiota intestinal.4, 32 Además, el estado secretor de los propios bebés prematuros está asociado con la supervivencia. 36
Una parte de los HMO se absorbe del intestino del lactante a la circulación y se excreta en la orina. 37 Se cree que los HMO influyen directamente en el microbioma intestinal del lactante al reducir la adhesión de bacterias patógenas y servir como fuente nutricional, como prebióticos, para el microbioma en sí porque permanecen en gran parte sin digerir por el bebé.1, 34
Se sabe que los oligosacáridos sialilados mejoran la función de la barrera intestinal y mejoran potencialmente la absorción de nutrientes.38
En bebés de 6 meses con talla muy baja, se encontró que las muestras de leche materna correspondientes tenían cantidades más bajas de HMO sialiladas.38 Los modelos preclínicos han indicado que existe una relación causal dependiente de la microbiota entre el oligosacárido sialilado de la leche bovina y los efectos beneficiosos sobre el crecimiento, porque no se observaron tales efectos en el crecimiento en un modelo animal libre de gérmenes. 38
| Establecimiento del microbioma intestinal |
La fuente más temprana de colonizadores intestinales infantiles es la microbiota materna, transferida durante el parto, la lactancia y el contacto con la piel.39 Se estima que los bebés alimentados con leche materna ingieren unas 800.000 bacterias por día a través de la leche materna.1
Se cree que el microbioma intestinal neonatal, toda la población de microorganismos intestinales, incluidas bacterias, virus y parásitos, está influenciado por la interacción sinérgica entre el microbioma intestinal infantil, los microbios de la leche humana y los HMO. 1, 39
La microbiota intestinal puede considerarse un órgano metabólico, cuya actividad está modulada por componentes bioactivos de la leche materna. Es responsable de modular el sistema inmunológico infantil a través de esta actividad metabólica.4
Un microbioma intestinal inmaduro, denominado disbiosis, se asocia con la exposición a antibióticos, el parto por cesárea, la alimentación con leche de fórmula y las enfermedades diarreicas.39
En las primeras semanas después del nacimiento, las Enterobacerias comprenden la mayor proporción del microbioma, seguido de un período de cambio dinámico en la microbiota, que es sensible a la fuente de nutrición.39 La leche materna conduce a una mayor diversidad tanto en el microbioma como en el glicobioma.32, 39
La especie beneficiosa de Bifidobacterium domina como resultado de múltiples mecanismos: los HMO funcionan como receptores señuelo en los sitios de unión del epitelio para prevenir la colonización de patógenos y promover Bifidobacterium; la proteólisis de la proteína de la leche de caseína K produce otro receptor señuelo, glycomacropeptido; la proteólisis de lactoferrina produce lactoferricina antimicrobiana; y las citocinas y Igs A median en la muerte de patógenos.4 A los 2 años de edad, el microbioma intestinal es muy diverso y parecido al de un adulto.39
| Eje cerebral inmunitario saludable |
La vía del estrés-microbioma-inmunidad sigue siendo poco conocida. En modelos murinos, los eventos estresantes durante el embarazo y la alimentación con leche conducen a una microbiota intestinal alterada en la descendencia.
Los bebés nacidos de madres con depresión tienen una IgAs fecal más baja, a pesar de la lactancia.40
Se desconoce la causa de esto. Sin embargo, los bebés expuestos a una gran angustia materna durante el embarazo muestran una reducción de las bacterias del ácido láctico en la vida temprana.41 Tales bacterias estimulan la producción de IgA intestinal y mejoran la integridad del revestimiento intestinal. 42
| Implicaciones clínicas |
> Inflamación intestinal
La NEC es un ejemplo de inflamación intestinal extrema. La evidencia actual sugiere que la NEC es un proceso multifactorial que consiste en un sistema inmune neonatal inmaduro, alteración del microbioma con el subsecuente crecimiento excesivo de bacterias patógenas y una respuesta inflamatoria exagerada que conduce a necrosis del intestino.43, 44, 45, 46 La NEC afecta principalmente a los lactantes muy prematuros.47
Aunque las tasas varían a nivel internacional, se estima que la NEC se presenta en hasta el 7% de los recién nacidos antes de las 32 semanas de gestación completa y hasta en el 22% de los bebés con peso extremadamente bajo al nacer.48
Aunque no se comprende completamente, se cree que la vía de la NEC en los bebés prematuros es el resultado de una mayor inmadurez intestinal, disbiosis microbiana, un sistema inmunológico inmaduro y una cascada inflamatoria descontrolada.43, 45, 46
Algunos autores han sugerido que la NEC en los recién nacidos a término tiene un mecanismo fisiopatológico subyacente diferente.49 Flujo sanguíneo mesentérico alterado con posible lesión por reperfusión hipóxico-isquémica junto con la alimentación con leche no humana son posibles factores predisponentes en el desarrollo de NEC en recién nacidos a término.50, 51
El término NEC se asocia con cardiopatía congénita, hipoxia perinatal, hipotensión, sepsis, enfermedad respiratoria y síndrome de abstinencia neonatal. 50, 51, 52 La NEC se relaciona con resultados adversos, que incluyen mortalidad, infección, crecimiento deficiente, insuficiencia intestinal y retraso en el desarrollo neurológico.53 Más bebés sobreviven al parto prematuro extremo, lo que lleva a un aumento en el número de bebés en riesgo de desarrollar NEC.53
No se comprende por qué los bebés que reciben leche materna tienen un riesgo reducido de NEC, 54, 55, 56, 57 con una asociación relacionada con la dosis de la alimentación con leche materna y la reducción del riesgo de NEC. 55, 58, 59
Las proporciones más altas de la ingesta de leche materna se asocian con una reducción de la inflamación intestinal. 60 Se observó una reducción en la tasa de sepsis en bebés con muy bajo peso al nacer, en bebés que recibieron al menos 50 ml / kg por día de leche materna en el primer mes después del nacimiento.59
En comparación con la fórmula de leche bovina, se cree que la leche materna reduce el riesgo de NEC al reducir el pH gástrico y mejorar la motilidad intestinal.14 Se cree que la maduración inmunológica aumenta con IgAs, lactoferrina y HMO, lo que conduce a una disbiosis microbiana reducida. 14
Se ha demostrado que la IgA en la leche materna protege contra el desarrollo de NEC en lactantes prematuros.14 En general, esta protección es probable que sea el resultado de múltiples componentes bioactivos que atenúan la inflamación, particularmente en los bebés prematuros.13, 14, 46, 61
Varias revisiones Cochrane de métodos de alimentación infantil y su asociación con la NEC incluyeron bebés que recibieron leche materna. El uso de fórmula versus leche materna de donante para la alimentación de lactantes prematuros o de bajo peso al nacer se evaluó en 12 ensayos completados que incluyeron a 1.871 lactantes.
Los autores sugirieron que la alimentación con fórmula casi duplica el riesgo de desarrollar NEC.56 La incidencia de NEC en recién nacidos a término puede reducirse identificando a los lactantes con mayor riesgo y utilizando la alimentación con leche materna cuando sea posible. 51
> Enfermedad atópica
La lactancia materna parece proteger a los bebés contra el desarrollo de enfermedades atópicas, particularmente en bebés con antecedentes familiares de atopia.62La lactancia materna ofrece protección contra la dermatitis atópica, sibilancias / asma, rinitis alérgica y alergia a las proteínas de la leche de vaca. 2, 16, 62
Se recomienda la lactancia materna exclusiva hasta los 4 meses de edad para reducir las enfermedades alérgicas. 63 Aunque el mecanismo no está claro, los niveles altos de IgA, s ciertas citocinas y HMO se relacionan con la protección antialérgica en los lactantes, posiblemente por medio del desarrollo del microbioma.2, 16
La protección contra las enfermedades alérgicas también puede ser impulsada por estos componentes bioactivos inmunoestimuladores en la leche materna. (dieciséis)
| Conclusión |
La leche materna es una mezcla extremadamente compleja de componentes que interactúan, cuya composición varía entre las madres lactantes y durante el período de lactancia. Nuestra comprensión de los efectos de cada componente está todavía en sus inicios.
La interrelación entre la composición de la leche humana y la subsiguiente inmunomodulación neonatal y microbiota sigue siendo algo difícil de alcanzar. La alimentación con leche materna tiene implicaciones clínicas de amplio alcance, muchas de las cuales aún no se han comprendido por completo.
La educación del sistema inmunológico neonatal a través de la leche materna se piensa cada vez más tener implicaciones críticas de por vida sobre los patrones de enfermedad de los adultos.
| Comentario |
Si bien son reconocidas las propiedades de la leche materna, los avances recientes permitieron reconocer en ella componentes bioactivos complejos y su influencia en el desarrollo del sistema inmunológico neonatal.
La leche materna es capaz de dirigir el desarrollo equilibrado de la tolerancia inmunológica infantil frente a una respuesta inflamatoria regulada.
La leche materna contiene sustancias bioactivas y factores de crecimiento, además de sus macro y micronutrientes.
Se ha sugerido que la leche materna es un vehículo de comunicación entre los sistemas inmunitarios materno e infantil, proporcionando protección pasiva así como inmunomodulación activa directa.
La leche materna afecta positivamente el sistema fisiológico. La lactancia materna protege a los lactantes, mostrando un patrón de efectos protectores dependientes de la duración de la misma.
Resumen y comentario objetivo: Dra. María José Chiolo