En una declaración de la Asociación Americana del Corazón de 2006 sobre reducción del riesgo cardiovascular en pacientes pediátricos de alto riesgo, se identificaron 8 diagnósticos pediátricos asociados con riesgo cardiovascular elevado y se generaron recomendaciones de manejo. En la misma, las condiciones de nivel II requieren "evidencia fisiopatológica de disfunción arterial indicativa de aterosclerosis acelerada antes de los 30 años”.

En 2011, un Panel de Expertos identificó condiciones de riesgo especiales según la definición anterior para el nivel II (riesgo moderado). Específicamente, las condiciones de riesgo moderado son aquellas para las que “se ha demostrado que el proceso de la enfermedad está asociado con evidencia patológica, fisiológica o subclínica de aterosclerosis acelerada.”  

El nivel II incluyó  enfermedad de Kawasaki con aneurismas coronarios en regresión, enfermedad inflamatoria crónica (lupus eritematoso sistémico, artritis inflamatoria juvenil), VIH y síndrome nefrótico. Además, la estratificación del riesgo marcó que niños y adolescentes con condiciones de nivel II debían pasar al nivel I (alto riesgo) si tenían 2 o más de 7 factores de riesgo cardiovascular tradicionales o comorbilidades (obesidad, exposición al humo del tabaco, hipertensión, resistencia a insulina, dislipidemia incluyendo altos niveles de lipoproteínas de baja densidad y  de triglicéridos y bajos niveles de lipoproteínas de alta densidad).

Cuando se consideran los resultados, se puede concluir que la inclusión de los trastornos del estado de ánimo en adolescentes en la lista de diagnósticos pediátricos de riesgo moderado de nivel II está justificada. Existen pruebas convincentes sobre enfermedad cardiovascular (ECV) prematura en adultos con trastorno depresivo mayor (TDM) y trastorno bipolar (TB).

La asociación entre depresión y ECV en adultos es bien conocida.

Los resultados de varios estudios también implican vías genéticas compartidas entre la depresión y la ECV. También existe evidencia preliminar sobre el carácter familiar de la relación ECV-depresión. Los adolescentes con antecedentes de TDM tienen tasas elevadas de ECV en los padres.

La asociación entre TB y ECV parece ser tan fuerte como la asociación con TDM, aunque esta es menos reconocida. La ECV es la primera causa de muerte en el TB. La prevalencia de ECV en adultos con TB es casi 2 veces mayor que entre los adultos con TDM.  

El TDM y el TB son la 1° y 4° condición más incapacitante, respectivamente, en  adolescentes de todo el mundo. El TB implica episodios repetidos de manía/hipomanía (estado de ánimo eufórico e irritable) que generalmente, pero no siempre, se alternan con episodios de depresión (tristeza o falta de interés/placer). El TDM implica episodios de depresión sin manía/hipomanía.

El TDM y el TB juntos son al menos 10 veces más frecuentes que las 4 condiciones de riesgo moderado identificadas combinadas. Debido a que estos trastornos son muy frecuentes en adolescentes y son susceptibles de tratamiento, podría haber beneficios cardiovasculares sustanciales asociados con una mejor identificación, seguimiento y tratamiento de estas condiciones.

Es importante destacar que los trastornos del estado de ánimo que comienzan en la niñez o la adolescencia persisten hasta la edad adulta y son variantes especialmente perniciosas, con una carga de síntomas psiquiátricos mucho mayor que las de los adultos. La alta prevalencia de estos trastornos en adolescentes y la plausibilidad biológica de asociación entre los mismos y la ECV justifican la necesidad de una declaración científica para abordar el riesgo de ECV en adolescentes con trastornos del estado de ánimo.

Los principales objetivos de esta declaración son (1) resumir la evidencia que sugiere que los trastornos del estado de ánimo son condiciones de riesgo moderado de nivel II asociadas con aterosclerosis acelerada y ECV y (2) posicionar al TDM y al TB como condiciones de nivel II que requieren la aplicación de estratificación de riesgo y estrategias de manejo de acuerdo con las recomendaciones del Panel de Expertos.

Finalmente, se resume la evidencia con respecto a la asociación de los tratamientos farmacológicos comúnmente utilizados en adolescentes y adultos jóvenes con trastornos del estado de ánimo (particularmente antipsicóticos de segunda generación) con la ECV y los factores de riesgo de ECV.

> Evidencia de mortalidad cardiovascular prematura: Dos estudios observacionales vincularon TDM, intento de suicidio, TB y ansiedad en niños y adultos jóvenes con un mayor riesgo de ECV prematura o muerte relacionada. Los diagnósticos de depresión clínica se asociaron con una mayor mortalidad por enfermedad cardíaca isquémica (ECI).

Las asociaciones fueron más fuertes para ECI que para ECV (incluyendo endocarditis, miocarditis, insuficiencia cardiaca y enfermedad cerebrovascular). En un estudio taiwanés que involucró >1 millón de participantes de todos los grupos de edad, incluidos adultos jóvenes, se examinó la asociación de TDM, TB y trastorno de ansiedad con riesgo de cardiopatía isquémica. Aunque la prevalencia de ECI creció con el aumento de la edad en todos los grupos, el riesgo relativo excesivo de ECI en pacientes con TDM, TB, y ansiedad fue mayor entre los < 20 años.

> Aumento del grosor íntima-media de la arteria carótida: Hay evidencia en estudios epidemiológicos de un vínculo entre los síntomas depresivos (incluso cuando no son lo suficientemente graves o incapacitantes) y el envejecimiento vascular prematuro medido por el espesor de la íntima-media de la arteria carótida (EIMC). Estos estudios indican una relación plausiblemente adversa pero aún inconsistente entre los síntomas depresivos y el EIMC en adolescentes y adultos jóvenes.

> Disfunción endotelial: En conjunto, los síntomas depresivos pueden estar asociados con una función endotelial alterada en mujeres adolescentes y adultas jóvenes; la asociación de TDM y TB con la función endotelial no es consistente.

> Conclusión: Existe evidencia de mortalidad por ECV temprana, ECV y proxies de imágenes para  aterosclerosis; sin embargo, los resultados son mixtos. La evidencia más sólida surge de estudios en los que se comprobó la alteración del estado de ánimo mediante uso de entrevistas semiestructuradas que arrojaron diagnósticos psiquiátricos.

Estudios futuros con muestras más grandes y evaluación de los síntomas del estado de ánimo, así como de diagnósticos psiquiátricos, serán necesarios para resolver algunas de las inconsistencias de estos hallazgos.

El síndrome metabólico (SMet) es un agrupamiento de síntomas clínicos y factores de riesgo bioquímicos para ECV y diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Existe evidencia de que la prevalencia del SMet en adultos con TDM o síntomas depresivos es elevada.  De manera similar, se documentó un mayor riesgo para SMet entre personas con TB.

El riesgo de SMet en adolescentes con TB es una gran preocupación que ha sido objeto de poca investigación hasta la fecha. No se pudo identificar ningún estudio que buscara principalmente determinar la prevalencia de SMet en la población pediátrica con TDM o TB.

> Obesidad: Los resultados de estudios longitudinales indican que la obesidad pediátrica aumenta el riesgo de TDM y viceversa. El TDM se asoció con una prevalencia significativamente mayor de obesidad entre varones y negros no hispanos, mientras que en la muestra global, la asociación de TDM con el aumento de la obesidad dejó de ser significativa.

Existe evidencia de una asociación bidireccional entre TB y sobrepeso/obesidad. En una gran cohorte de niños y adolescentes con TB, el 42% tenía sobrepeso/obesidad. Como era de esperar, los fármacos antipsicóticos de segunda generación se asociaron significativamente con sobrepeso/obesidad, pero también otras variables como la raza no blanca, la edad más temprana de inicio de TB  y el historial de abuso físico y de hospitalización psiquiátrica.  

> Resistencia a la insulina y DM2: Existe evidencia de asociaciones bidireccionales entre los síntomas depresivos y la DM2 en adultos. En hallazgos metaanalíticos, los síntomas depresivos junto con otros síntomas psicológicos fueron más comunes en niños con DM2 vs. sin DM2, y hubo evidencia preliminar de que la asociación entre depresión y DM2 fue especialmente fuerte en la juventud. Existe evidencia farmacoepidemiológica de tasas elevadas de hiperglucemia y DM2 en el TB pediátrico tratado con medicación psicotrópica, aunque los diagnósticos de DM2 preceden con frecuencia al tratamiento.

> Dislipidemia: En estudios farmacoepidemiológicos, la tasa de dislipidemia en poblaciones más jóvenes tratadas por TB aumenta en relación con la población en general.  

> Hipertensión: Es significativamente más frecuente entre adultos con TDM y TB que en la población general y a edades más jóvenes.  No se identificó ningún artículo original que buscara principalmente informar sobre la tasa de hipertensión en los jóvenes con TDM o TB.

> Conclusión: Los resultados hasta la fecha han demostrado un aumento significativo de la prevalencia de factores de riesgo de ECV tradicionales entre adultos con TDM y TB. Aunque de alcance limitado, los hallazgos disponibles en jóvenes con TDM y TB son en gran medida convergentes con los hallazgos en adultos.  

Múltiples procesos sistémicos se han implicado en la asociación entre los trastornos del estado de ánimo y la ECV.

> Inflamación: En los últimos 20 años, un cuerpo de investigación en rápido crecimiento apoya el rol de la inflamación en el TDM y el TB en adultos. Los hallazgos metaanalíticos muestran un aumento de la inflamación en el TDM. De manera similar, datos convergentes en el TB muestran un desequilibrio proinflamatorio durante los episodios sintomáticos. Hallazgos genéticos, epigenéticos, y neurobiológicos sugieren que este proceso puede ser parte de la patogenia del TDM y TB en lugar de ser un epifenómeno secundario.

La inflamación excesiva podría ser la base de parte de la asociación de la depresión con el riesgo cardiovascular en la juventud. En pequeños estudios de casos y controles, los adolescentes deprimidos mostraron niveles séricos más altos de algunas citocinas proinflamatorias (IL-1β e IL-6) que los controles sanos. Los resultados de estudios más amplios en jóvenes han sido mixtos, con la mayoría mostrando asociaciones entre síntomas depresivos y biomarcadores inflamatorios.

Sin embargo, aún no es posible discernir cómo o por qué la depresión y la inflamación llegan a asociarse, aunque parece existir una relación bidireccional. Además, los pacientes deprimidos son propensos al tabaquismo, la obesidad, un estilo de vida sedentario, y mala calidad del sueño, todos los cuales fomentan la inflamación.

> Estrés oxidativo: Comprende una alteración del aumento de la relación prooxidante a antioxidante, lo que conduce a daño potencial en numerosos sistemas. El aumento del estrés oxidativo se ha vinculado a disfunción endotelial, y ambos contribuyen a los factores de riesgo cardiovascular, incluyendo hipertensión, diabetes mellitus y dislipidemia. La confluencia de disfunción endotelial y estrés oxidativo está implicada en el desarrollo de la aterosclerosis.

Los marcadores de estrés oxidativo aumentan en las personas con TDM y TB; en varios estudios prospectivos, la reducción de estos marcadores se correspondió con una mejoría en los síntomas psiquiátricos. Tomados en conjunto, estos hallazgos respaldan la hipótesis de que el daño oxidativo podría estar involucrado en la fisiopatología de TDM y TBD en adultos.

> Disfunción autonómica: En estudios epidemiológicos, el deterioro de la función del sistema nervioso autónomo (definido por medidas tales como la variabilidad de la frecuencia cardíaca) se asocia con hipertensión incidental y diabetes mellitus. La disfunción autonómica es un factor patológico primario que relaciona el funcionamiento psicológico y neurológico con los eventos cardiovasculares.

En condiciones normales, el sistema parasimpático es responsable de las funciones neurovegetativas, mientras que la división simpática prepara al cuerpo para responder a un desafío al promover la coagulación y la activación plaquetaria, constriñendo  arterias y vasos, y aumentando la producción hepática de glucosa para los músculos.

La disfunción del sistema nervioso autónomo es común en el TDM, tanto en adultos y adolescentes. Sin embargo, es menos probable que la disfunción autonómica conduzca a daño de órganos diana en adolescentes y adultos jóvenes debido al proceso de décadas por el cual la ECV se desarrolla. La vía por la cual el riesgo de ECV aumenta en la depresión y el TB está más plausiblemente relacionada con el desarrollo de factores de riesgo de ECV como la hipertensión y la diabetes mellitus.

Una serie de características conductuales y psicosociales que son desproporcionadamente frecuentes entre los adolescentes y jóvenes adultos con trastornos del estado de ánimo se asocian con un aumento del riesgo de ECV.

> Maltrato temprano: Los niños expuestos a malos tratos tienen mayor riesgo de desarrollar un episodio de depresión mayor en su vida, son propensos a síntomas residuales de depresión, tienen frecuentes recurrencias depresivas, y son resistentes a una variedad de tratamientos de primera línea. Los jóvenes maltratados muestran desregulación del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal, niveles más altos de proteína C reactiva (PCR), y más signos de riesgo cardiometabólico durante la edad adulta media. En muestras de adultos deprimidos, la prevalencia de SMet e inflamación de bajo grado fue significativamente mayor entre los que estuvieron expuestos a adversidades infantiles que entre los no expuestos.

> Alteración del sueño: Los trastornos del sueño se incluyen entre los criterios diagnósticos para TDM y TB. Cambios de fase circadianos pueden ocurrir antes y durante un episodio depresivo en adultos y jóvenes. En niños y adolescentes, los ritmos circadianos también se alteran en aquellos con trastornos del estado de ánimo, resultando en retraso y acortamiento del sueño. La duración del sueño se ha asociado con aumento del EIMC y de los marcadores inflamatorios y malos resultados cardiovasculares en adultos. Aunque las terapias circadianas pueden aliviar los síntomas depresivos y los trastornos del estado de ánimo en adolescentes y adultos jóvenes, el efecto de estas terapias sobre el riesgo cardiovascular se desconoce.

> Estilo de vida sedentario: El sedentarismo aumenta los factores de riesgo cardiovascular y de enfermedad en adolescentes, adultos jóvenes y adultos mayores, y la actividad física disminuye este riesgo a través de múltiples vías, incluida la reducción del peso corporal, la mejora de la función endotelial e inmunitaria y la mejora de la presión arterial. Las personas con TDM o síntomas depresivos son más propensas a ser sedentarias; el grado en el que el sedentarismo influye en la relación de depresión y ECV aún no está claro.

> Nutrición: En estudios transversales de adultos, la depresión se asoció con niveles reducidos de micronutrientes y sus metabolitos, que pueden ser relevantes para la ECV. En un metanálisis reciente, hubo significativamente menos concentración de zinc en sangre y niveles más bajos de vitamina D en adultos deprimidos que en sujetos control. También se ha observado que en adolescentes la suplementación con vitamina D mejora los síntomas depresivos, siendo éste el único suplemento recomendado por el Panel de Expertos.

Los aceites de pescado, específicamente ácidos grasos omega-3, también han recibido atención en relación al vínculo entre ECV y trastornos del estado de ánimo. Se han notificado déficits de omega-3 en adultos con TDM y TB. Una mayor ingesta de eicosapentaenoico se asoció con síntomas depresivos significativamente más bajos, y se observó una tendencia similar para la ingesta de docosahexaenoico. Los ensayos clínicos de suplementos de omega-3 han arrojado resultados positivos para el tratamiento de la depresión en adultos con TDM y TB.

> Tabaquismo y uso de sustancias: El tabaquismo es el factor de riesgo conductual más significativo asociado con el riesgo de ECV, y la gravedad de la ECV aumenta en función del número de paquetes consumidos por año. Adultos con TDM y TB tienen 2 a 3 veces más probabilidades de ser fumadores y menos probabilidades de dejar de hacerlo. Los adolescentes con TDM y TB son más propensos a comenzar a fumar, y también tienen un mayor riesgo de abuso de alcohol y sustancias.

Conclusión: En resumen, una variedad de factores conductuales y psicosociales puede contribuir al aumento del riesgo de ECV en jóvenes y adultos con TDM y TB, actuando potencialmente a través de los mecanismos fisiopatológicos antes mencionados (ej., inflamación, estrés oxidativo) y los factores de riesgo cardiovascular (ej., aumento de la presión arterial). Las variables del estilo de vida pueden contribuir, pero no explican completamente el vínculo entre los trastornos del estado de ánimo y el riesgo cardiovascular.

> Antidepresivos: Los antidepresivos tricíclicos no están indicados para el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo en jóvenes, mientras que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son el tratamiento farmacológico de elección para la depresión en esta población. La literatura actual sugiere que los ISRS pueden tener un efecto saludable sobre las enfermedades cardiovasculares (particularmente citalopram y sertralina) y es poco probable que tengan un efecto deletéreo; sin embargo, hay evidencia de que los ISRS puede conferir un riesgo de obesidad y posiblemente problemas de control glucémico.

> Litio y medicamentos anticonvulsivos: El litio, la carbamazepina y el divalproato se asocian con aumento de peso significativo en jóvenes con TB. También hay evidencia farmacoepidemiológica de que la exposición a estos medicamentos se asocia con hipertensión. Un estudio reciente halló que ni el litio ni el divalproex produjeron cambios significativos en la glucemia. A pesar de su asociación con el aumento de peso, datos observacionales en adultos con TB sugieren que el tratamiento a largo plazo con litio puede atenuar el riesgo de ECV.

> Antipsicóticos de segunda generación (ASG): Los ASG son muy eficaces para la manía y son considerados tratamiento de 1° línea para el TB en adolescentes. Sin embargo, se ha demostrado que los ASG antimaníacos (salvo ziprasidona) tienen un impacto negativo en cada uno de los componentes del SMet en estudios farmacoepidemiológicos y ensayos controlados.

> Conclusión: Los antidepresivos (incluidos los ISRSs) y los medicamentos estabilizadores del estado de ánimo (en particular, los ASG) pueden causar aumento de peso y afectar otros parámetros metabólicos en adultos y jóvenes. No hay duda de que estos son efectos secundarios indeseables; sin embargo, es importante reconocer que no hay evidencia de que estos medicamentos causen aumento de ECV o de la mortalidad por ECV.

Aunque es posible que los medicamentos psicotrópicos contribuyan en parte al riesgo de ECV en el TDM y el TB, hay 3 razones principales para concluir que el TDM y el TB son condiciones de riesgo moderado independientes del efecto de los fármacos y que los medicamentos no deberían ser el único foco.

Primero, la evidencia más sólida con respecto a estos medicamentos se relaciona con un aumento de los factores de riesgo de ECV, y la mejor evidencia disponible sugiere que la asociación entre el estado de ánimo y la ECV es independiente de los factores de riesgo de ECV.

En segundo lugar, la asociación entre los trastornos del estado de ánimo y el riesgo excesivo de ECV se describió décadas antes del advenimiento de estos medicamentos.

En tercer lugar, muchas, si no la mayoría de las personas en estudios poblacionales no habían recibido tratamiento farmacológico para sus trastornos del estado de ánimo. Esto es probable que sea particularmente cierto para los adolescentes, ya que al menos el 60% no recibe ningún tratamiento para su TDM o TB.