El síndrome de Cushing SC se define por un conjunto de signos y síntomas que son el resultado de una exposición prolongada inapropiada a los glucocorticoides circulantes. La causa más común es la exposición a los glucocorticoides exógenos. La incidencia del SC endógeno puede estar subestimada ya que la enfermedad es cada vez más leve.

El SC endógeno es más común en mujeres que en hombres.

Los casos cuya causa depende de la hormona adrenocorticotrófica (ACTH) representan alrededor del 80%. De estos, el 80% están causados por un adenoma hipofisario (denominada enfermedad de Cushing) y el resto, por la secreción ectópica de ACTH, principalmente como consecuencia de tumores neuroendocrinos, particularmente bronquiales.

La enfermedad de Cushing es la causa del 90% de SC endógeno en las mujeres. El SC independiente de la ACTH está causado por un adenoma suprarrenal en el 60% de los casos y por un carcinoma en el 40%.

Existen causas suprarrenales pero son muy raras, principalmente nódulos hipoplásicos pigmentados primarios bilaterales (aislada o como parte del complejo de Carney), hiperplasia macronodular suprarrenal, acciones ectópicas de los receptores acoplados a la proteína G (por ej., receptor del péptido inhibidor gástrico receptor ß-adrenérgico), y el síndrome de McCunee-Albright. Las mutaciones somáticas en la subunidad catalítica de la proteínacinasa A, y en el gen USP8 de la deubiquitinasa, causan alrededor del 40-50% de los casos de Cushing suprarrenal e hipofisario, respectivamente.

Un metanálisis reciente halló una duración de 34 meses entre el inicio de los síntomas y la confirmación del diagnóstico. Los signos que distinguen de manera más confiable el SC son: piel fina, hematomas fáciles y miopatía proximal. Es fundamental excluir a los glucocorticoides exógenos como causa de un “aspecto cushingoide”.

¿A qué pacientes estudiar?

Antes de comenzar las investigaciones para SC debe haber un elevado índice de sospecha clínica. En pacientes con características inusuales para su edad (por ej., osteoporosis y estrías lívidas en hombres jóvenes; pacientes con rasgos múltiples y progresivos, niños con estatura en percentilos decrecientes y aumento de peso, y pacientes con adenoma suprarrenal hallado incidentalmente en tomografías computarizadas (TC).

El diagnóstico del SC es un proceso de dos pasos. Es fundamental confirmar el diagnóstico antes de intentar determinar la causa. Las enfermedades agudas intercurrentes causan hipercortisolemia y resultados positivos falsos. Por razones desconocidas, algunos pacientes con SC exhiben una secreción cíclica de cortisol, que puede fluctuar y remitir espontáneamente, a veces a lo largo de muchos años. Esto puede causar una dificultad diagnóstica considerable , y puede ser necesario hacer investigaciones periódicas.

• Los estrógenos orales aumentan la globulina transportadora de cortisol y, por lo tanto, se produce una concentración de cortisol sérico falsamente elevada.
   
• Los glucocorticoides deben suspenderse durante 6 semanas antes de la investigación.

Para establecer el diagnóstico comúnmente se utilizan 3 pruebas:

• Prueba de supresión con dosis bajas de dexametasona
• Cortisol sérico nocturno o salival nocturno
• Cortisol libre en orina de 24 horas.

Para establecer el diagnóstico se necesitan al menos 2 pruebas diferentes anormales concordantes.

Prueba de supresión con dosis bajas de dexametasona: comúnmente se utilizan 2 pruebas:

• Prueba de supresión nocturna con dexametasona?1 mg de dexametasona a las 23:00 horas y medición del cortisol sérico a las 09:00 horas del día siguiente.
   
• Prueba de 48 horas?0,5 mg de dexametasona a las 09:00 horas, 15:00 horas, 21:00 horas y 03:00 horas, y medición del cortisol sérico a las 09:00 horas al inicio y al final de la prueba.

En sujetos sanos, el cortisol sérico es 1,8 mcgr/dl) después de cualquiera de las pruebas. Si los pacientes están tomando medicamentos que aumentan la depuración hepática de la dexametasona, incluyendo carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y rifampicina, ambas pruebas pueden dar resultados positivos falsos.

El 5% de los pacientes con enfermedad de Cushing muestran la supresión del cortisol sérico a <18 mcgr; por lo tanto, si el nivel de sospecha clínica es elevado, se recomienda volver a realizar la prueba y recurrir a otras pruebas.

Evaluación de la pérdida del ritmo circadiano del cortisol salival o sérico: en el SC, el ritmo circadiano normal de la secreción de cortisol se pierde. El cortisol salival nocturno es una prueba de detección útil y de fácil acceso en la comunidad. Se recomienda la espectrometría de masas en tándem de cromatografía líquida. Para este propósito también se utiliza la concentración sérica de cortisol de medianoche, durante el sueño, pero requiere la hospitalización, de modo que se recomienda solo en unidades endocrinas y no es necesaria en pacientes con un fenotipo de Cushing florido y otras pruebas positivas.

Cortisol libre en orina de 24 horas: se requieren al menos 3 recolecciones para evitar soslayar una enfermedad leve. La cantidad excretada está reducida en la insuficiencia renal.

Después de confirmar el SC, se mide la ACTH plasmática. Para evitar resultados falsamente bajos, las muestras deben centrifugarse en frío inmediatamente después del muestreo, y hacer el congelado instantáneo (-40 Cº) antes del almacenamiento para un estudio posterior.

• La ACTH plasmática <5 pg/ml indica una causa suprarrenal primaria del SC y se deben visualizar las glándulas suprarrenales mediante una TC o hacer el resonancia nuclear magnética (RNM)

• Las. concentraciones de ACTH persistentemente >15 pg/ml pueden ser atribuidas confiablemente a patologías dependientes de ACTH y requieren las siguientes investigaciones.

Síndrome de Cushing dependiente de ACTH: los tumores neuroendocrinos secretores de ACTH no hipofisaria (por ej., tumores carcinoides) pueden imitar muchas de las características clínicas de la enfermedad de Cushing (hipofisaria), aunque los pacientes con fuentes ectópicas normalmente experimentan enfermedad más grave con un inicio más rápido. Más que las imágenes, es la evaluación bioquímica la que permite diferenciar mejor el origen hipofisario de la ACTH de uno no hipofisario, y se recomienda enfáticamente que esto se realice en un centro de referencia importante.

ACTH plasmática: las concentraciones circulantes de ACTH plasmática en la enfermedad de Cushing y la secreción ectópica de ACTH se superponen considerablemente y no son útiles para discriminar entre los dos.

Potasio plasmático: en la enfermedad de Cushing, la secreción ectópica de ACTH suele asociarse con concentraciones de cortisol circulante más elevadas. Esas concentraciones superan a las de la enzima 11ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo II, que permite que el cortisol actúe como un mineralocorticoide en el riñón. Por lo tanto, la hipopotasemia es más frecuente en la secreción ectópica de ACTH, pero también está presente en el 10% de los pacientes con enfermedad de Cushing.

Prueba de supresión con dosis elevadas de dexametasona: se administran 2 mg de dexametasona por vía oral, estrictamente cada 6 horas y se mide el cortisol sérico basal y a las 48 horas. Casi el 80% de los pacientes con enfermedad de Cushing muestran un cortisol reducido al <50% de la concentración basal. Sin embargo, esta cifra es más baja que la probabilidad de enfermedad de Cushing en las mujeres (90%), previa a la prueba. Por tanto, esta prueba ya no se recomienda si puede ser reemplazada por el muestreo a través del acceso sinusal al seno petroso inferior bilateral.

Prueba de la hormona liberadora de corticotrofina (CRH): la CRH estimula la liberación de ACTH de los corticotrofos de la hipófisis anterior. Los pacientes con enfermedad de Cushing suelen mostrar un aumento excesivo del cortisol plasmático cuando se administra CRH exógena, mientras que aquellos con secreción ectópica de ACTH por lo general no.

Muestreo bilateral de senos petrosos inferiores: es un método de investigación altamente especializada e invasivo, pero es la prueba más confiable para la diferenciación del origen hipofisario y no hipofisario de la ACTH. Un gradiente basal central a periférico de ACTH >2:1, o un gradiente estimulado por CRH >3:1 es indicativo de enfermedad de Cushing. Sin embargo, no es necesario si hay un claro macroadenoma hipofisario.

Una vez confirmado el SC dependiente de ACTH en un paciente sin un cuadro agudo, se deben realizar imágenes de la hipófisis, paralelamente a las evaluaciones bioquímicas.

Hipófisis: la mayoría de los adenomas corticotrofos tienen <1 cm de diámetro y dan una señal hipointensa en la RNM que no mejora con gadolinio. Mediante el uso de protocolos de RNM estándar, el 40% de los microadenomas corticotrofos no se visualizan, mientras que los “incidentalomas” se hallan en el 10% de la población sana, destacando la importancia de la evaluación bioquímica.

Suprarrenal: la TC proporciona la mayor resolución espacial para la evaluación de la anatomía suprarrenal.

Imágenes en la secreción ectópica de ACTH: los sitios más comunes de secreción ectópica de ACTH son los cánceres de pulmón de células pequeñas y los tumores carcinoides bronquiales, pero los tumores pueden surgir en cualquier tejido. Se requiere la TC multicorte (multislice) de alta definición. Los tumores carcinoides pueden ser visualizados por gammagrafía con octreótido radiomarcado.

> Cirugía en el síndrome de Cushing

Cirugía transesfenoidal: la exéresis selectiva de los microadenomas por un cirujano experimentado es el tratamiento de elección en la mayoría de los pacientes con enfermedad de Cushing. Con esta cirugía se consigue una remisión de larga duración, sin otras deficiencias hormonales hipofisarias en el 50-60% de los casos.

Cirugía suprarrenal: en pacientes con adenoma suprarrenal aislado, el tratamiento de elección es la adrenalectomía unilateral laparoscópica. El pronóstico después de la eliminación del adenoma secretor de cortisol adrenocortical es bueno. Por el contrario, el pronóstico suele ser malo en pacientes con carcinoma adrenocortical. En el SC dependiente de ACTH de cualquier causa, puede ser necesaria la adrenalectomía bilateral para controlar la concentración de cortisol.

El síndrome de Nelson (desarrollo de un tumor hipofisario localmente agresivo que secreta altas concentraciones de ACTH, causante de pigmentación) es una preocupación importante después de la adrenalectomía bilateral en pacientes con enfermedad de Cushing refractaria. El tumor puede tratarse con más cirugía y radioterapia, pero esto rara vez cura la enfermedad.

ACTH ectópica: en general, la escisión completa de un tumor secretor de ACTH consigue una remisión duradera.

> Otros tratamientos

En el preoperatorio se puede proceder a reducir el cortisol mediante una terapia médica, en los casos de cirugías fallidas o si el paciente no es un candidato para la cirugía. Rara vez es una solución a largo plazo y se utiliza principalmente como un tratamiento adyuvante junto a otras modalidades como la radioterapia de la hipófisis.

Para inhibir la síntesis de cortisol sérico (objetivo 150-300 mmol/l, o corregir la excreción urinaria anormalmente elevada de cortisol libre se utilizan la metirapona, en dosis escalonadas c/3-7 días hasta llegar a 500-1.500 mg, 3-4/día (dosis máxima 6 g/día), y ketoconazol, aumentando a intervalos de 4-5 días, hasta 200-400 mg, 3 veces/día. Para la absorción del ketoconazol es necesaria la presencia del ácido gástrico habiéndose demostrado que los inhibidores de la bomba de protones

reducen su absorción. La metirapona provoca un aumento de los precursores de los corticosteroides androgénicos; el hirsutismo es un efecto adverso en las mujeres, lo que no ocurre con el ketoconazol. En el Reino Unido, el mitotano suele reservarse para el tratamiento del carcinoma adrenocortical.

La pasireotida, un análogo de la somatostatina, reduce la secreción de ACTH y es eficaz en casi el 25% de los pacientes con enfermedad de Cushing, pero la hiperglucemia es un factor adverso importante. La mifepristona (sin licencia en el Reino Unido), un antagonista de los receptores de glucocorticoides, también es eficaz para el tratamiento, pero su uso es muy problemático ya que no es posible el monitoreo bioquímico de la respuesta.

Los medicamentos más nuevos, como el osilodrostat y el relacorilant, continúan en desarrollo y podrán usarse con más frecuencia en el futuro.

Para tratar la hipercortisolemia persistente después de la cirugía transesfenoidal se puede utilizar radioterapia hipofisaria o radiocirugía con bisturí gamma. El efecto adverso principal es la deficiencia progresiva de la hipófisis anterior; casi todos los pacientes. Diez años después del tratamiento casi todos los pacientes presentan deficiencia de la hormona de crecimiento y deficiencia de gonadotrofinas. A los 4 años después del tratamiento, hasta el 80% de los pacientes está en remisión, con respecto a las concentraciones de cortisol sérico circulante. También deben ser tratadas las condiciones asociadas como la hipertensión y la diabetes mellitus.

El SC tratado inadecuadamente tiene una tasa de mortalidad 5 veces mayor. Esto vuelve a la normalidad con el control oportuno de la hipercortisolemia, aunque persiste cierto riesgo cardiovascular. La depresión a menudo persiste durante años después de la curación, con un impacto sustancial en la calidad de vida.

Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta papponetti