| Introducción |
La prevención de las enfermedades cardiovasculares sigue siendo un importante problema de salud pública, con asociaciones bien documentadas entre factores de riesgo cardiovascular en la edad adulta y eventos cardiovasculares.1 A pesar del interés en factores de riesgo en la niñez y la posterior enfermedad cardiovascular en adultos, como se revisó recientemente,2,3 los hallazgos de estudios longitudinales que comienzan con la evaluación de los factores de riesgo infantiles generalmente se han restringido a asociaciones con enfermedad subclínica en la edad adulta.
La posibilidad de extender los hallazgos para incluir asociaciones con eventos cardiovasculares en adultos se ha visto obstaculizada por la falta de cohortes con datos infantiles completos disponibles sobre medidas antropométricas, presión arterial y valores de laboratorio y con seguimiento realizado hasta edades en las que los eventos cardiovasculares se vuelven prevalentes.
El Consorcio de Cohortes Cardiovascular Infantil Internacional (i3C)4,5 incluye siete cohortes en Australia, Finlandia y los Estados Unidos, con datos que se recolectaron sobre factores de riesgo cardiovascular desde la primera infancia hasta la adolescencia y eventos cardiovasculares en adultos. En el estudio actual, los autores utilizaron estos datos para examinar el desarrollo de enfermedad cardiovascular a lo largo de la vida y probar la hipótesis de que los factores de riesgo cardiovascular tradicionales en la infancia están asociados con el posterior desarrollo de eventos cardiovasculares en adultos.
| Métodos |
> Diseño y supervisión del estudio
Un total de 42.324 participantes de 3 a 19 años de edad se inscribieron en las siete cohortes del Consorcio i3C desde la década de 1970 hasta la década de 1990; de estos participantes, 40.648 tenían información de identificación para el seguimiento y fueron incluidos en el marco de muestreo.4
Este estudio fue aprobado por la junta de revisión institucional en cada sitio de las siete cohortes. Se obtuvo permiso escrito de los padres y consentimiento oral del participante para las visitas en la infancia, se solicitó el consentimiento informado por escrito del participante para las visitas presenciales de los adultos, y se obtuvo el consentimiento oral bajo renuncia a la documentación del consentimiento para el cuestionario de seguimiento reciente.
El estudio se centró en los cinco factores de riesgo evaluados con mayor frecuencia en la niñez y la adolescencia: el índice de masa corporal, la presión arterial sistólica, el nivel de colesterol total, el nivel de triglicéridos, y el tabaquismo en la juventud. Los niveles de triglicéridos fueron transformados por medio del logaritmo natural (ln[triglicéridos]). Los datos sobre los factores de riesgo cardiovascular se armonizaron en las siete cohortes en una única base de datos (114.476 visitas, con 1 a 19 visitas por participante).
Debido a los protocolos independientes, con esquemas variables para las visitas a la clínica que se llevaron a cabo en las distintas edades de los participantes, se utilizaron para cada cohorte, no se evaluó cada medida del estudio en cada cohorte, en cada participante dentro de una cohorte, o en todos los participantes de todas las edades.5
Se evaluaron prospectivamente en las visitas a la clínica la edad, sexo, raza informada por los padres (que se actualizaba si el participante era adulto), altura, peso y presión arterial sistólica (medida por esfigmomanometría de mercurio); se midieron los niveles plasmáticos en ayunas del colesterol y los triglicéridos séricos mediante métodos estándar6. Los niveles de educación de los padres y los participantes se obtuvieron en las visitas de niños y adultos.
Desde 2015 hasta 2019, los investigadores del Consorcio i3C realizaron un estudio coordinado para ubicar y encuestar a los participantes y buscar índices nacionales de muerte para los participantes que no fueron localizados.5 Los eventos cardiovasculares fatales en todas las cohortes se clasificaron según las causas de muerte codificadas en la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE), versiones 9 y 10. Los participantes finlandeses fueron seguidos por eventos cardiovasculares no fatales hasta el 31 de diciembre de 2017, utilizando el registro médico nacional de Finlandia y los acontecimientos fueron clasificados de acuerdo con la misma versión de la CIE que se utilizó para la clasificación de fallecidos.
Los participantes adultos de EE. UU. y Australia que habían sido localizados con éxito informaron cualquier evento cardiovascular que hubiera ocurrido, y se solicitaron historias clínicas para la adjudicación de los informes de los participantes. Los registros médicos fueron revisados por un comité médico que desconocía los datos del estudio de los participantes, y cada evento informado se clasificó como un evento cardiovascular confirmado, no un evento cardiovascular, o no es posible adjudicar.
Los eventos cardiovasculares no fatales incluyeron la primera instancia de infarto de miocardio adjudicado, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, insuficiencia cardíaca isquémica, angina de pecho, enfermedad arterial periférica, intervención carotidea, aneurisma de aorta abdominal o revascularización coronaria.
| Análisis estadístico |
Debido al potencial de sesgo por pérdidas durante el seguimiento, los eventos cardiovasculares fatales se analizaron por separado del resultado compuesto de eventos cardiovasculares fatales o no fatales. Hubo 319 eventos cardiovasculares fatales entre los 38.589 participantes (95% del marco muestral) que podrían clasificarse como vivos y localizados, fallecidos con causa conocida o buscados y no encontrados en los índices de muerte y por lo tanto se presumen vivos.
El análisis de los eventos cardiovasculares fatales y no fatales incluyeron 779 eventos no fatales adjudicados y 784 eventos no fatales imputados (el número medio entre imputaciones) para personas que no fueron localizadas o que reportaron un evento cardiovascular que no fue posible ser adjudicado. Entre los 13 401 participantes con mediciones de adultos antes de cualquier evento cardiovascular, hubo 115 eventos cardiovasculares fatales y una media de 524 eventos fatales o no fatales (406 observados) a través de las imputaciones.
Debido a los cambios en el desarrollo relacionados con la edad, los factores de riesgo infantiles en cada visita se normalizaron a puntajes z dentro del Consorcio i3C, que se calcularon con los valores medios (con desviaciones estándar) de las variables de estudio, estratificados por edad y sexo. Las puntuaciones z derivadas de i3C resultantes luego se promediaron para cada participante a través de sus mediciones de la niñez y la adolescencia (obtenidas a las edades de 3 a 19 años) para obtener una única puntuación z media del riesgo infantil por persona.
La clasificación de los jóvenes fumadores se basó en los informes de los participantes durante la infancia,7 además del recuerdo adulto de la fecha de iniciación al tabaquismo, y se analizó como variable dicotómica (sí vs. no). La puntuación z de riesgo combinado a priori se calculó como la media no ponderada de las puntuaciones z de los cuatro factores de riesgo infantiles más el tabaquismo juvenil, que fue incluido en el cálculo ya sea como 2 (un valor de alto riesgo en términos de unidades de puntuación z) para fumador o 0 (riesgo medio) para no fumador.
El uso de esta puntuación z de riesgo combinado aborda la hipótesis que los cinco factores de riesgo predicen eventos futuros, sin la estimación de las ponderaciones de los factores de riesgo. Los factores de riesgo individuales y la puntuación z de riesgo combinado se analizaron como medidas continuas. Además, examinaron los factores de riesgo infantiles usando umbrales para categorías clínicas estándar,8-10 dividiendo la categoría clínicamente normal en grupos normal-bajo y normal-alto. Los puntajes z de riesgo combinado de adultos se calcularon con los mismos procedimientos algebraicos y factores de riesgo que los utilizados para las puntuaciones z de riesgo combinado infantil.
Todos los análisis primarios se realizaron después de imputación múltiple de valores perdidos por medias de ecuaciones encadenadas con especificación completamente condicional (10 replicaciones) en software PC-SAS (versión 9.4, Instituto SAS); los datos fueron asumidos como faltantes al azar.11 La imputación se realizó en tres fases con el uso de métodos de submuestreo.12
En fase 1, se aplicó imputación múltiple para datos faltantes sobre factores de riesgo infantil y eventos entre 38.589 participantes; en la fase 2, para eventos no fatales que no pudieron ser adjudicados entre 1360 participantes que reportaron un evento no fatal; y en la fase 3, para edades faltantes en las que el evento imputado ocurrió entre 779 eventos adjudicados y una media de 784 eventos imputados.
Todos los análisis de regresión de riesgos proporcionales se realizaron con el uso de la edad adulta como el eje del tiempo y la mortalidad no cardiovascular como un riesgo competitivo13 y se ajustaron por sexo, raza, indicador de cohorte, edad media de la infancia y el año calendario medio de la medición de la infancia y el nivel de educación de los padres. La extensión de los intervalos de confianza del 95% no se ajustó para comparaciones múltiples.
La idoneidad de la suposición de linealidad se visualizó con el uso de splines cúbicos restringidos y examinando categorías de unidades de puntuación z de 0.5 con categorías abiertas en el extremo superior e inferior. El supuesto de proporcionalidad se evaluó con la adición del término de interacción entre el factor de riesgo y la edad transformado por el logaritmo natural (factor de riesgo*ln[edad]). Cuando los riesgos variaban según la edad del participante durante el seguimiento, presentaron cocientes de riesgos instantáneos para eventos en participantes más jóvenes que la mediana de edad de 47,7 años o 47,7 años de edad o mayor.
Se estimaron interacciones con sexo, raza y grupo de edad de la medición de la infancia (3 a 11 años vs. 12 a 19 años). Examinaron el poder predictivo de la puntuación z de riesgo combinado de la infancia, teniendo en cuenta los factores de riesgo de los adultos utilizando tres modelos analíticos, uno en el que se consideró el puntaje z de riesgo combinado de adultos solo, uno en el que el puntaje z de riesgo combinado de la niñez se emparejó con el puntaje z de riesgo combinado del adulto, y otro en el que el puntaje z de riesgo combinado de la niñez se emparejó con el cambio en la puntuación z de riesgo combinado entre la infancia y la edad adulta.
| Resultados |
> Participantes
Se incluyó un total de 38.589 participantes en la muestra total; 19.168 (49,7%) eran hombres, 5792 (15,0%) eran negros y la media (±DE) de edad a la que se vio al participante durante la niñez fue de 11,8±3,1 años. La media de edad de los participantes en el momento de su evento cardiovascular fue de 47,0±8,0 años. Los participantes con eventos cardiovasculares eran mayores, más propensos a ser hombres, y tenían un nivel de educación parental y personal más bajo que aquellos sin eventos cardiovasculares.
Las correlaciones entre los factores de riesgo infantiles oscilaron entre −0,002 y 0,35, y las correlaciones dentro de la persona entre la infancia, la adolescencia y la edad adulta osciló entre 0,40 y 0,84. La media de la puntuación z de riesgo combinado fue 0,16 ± 0,49.
> Eventos cardiovasculares en adultos
Las razones de riesgo para un evento cardiovascular fatal en edad adulta con respecto a las puntuaciones z de los factores de riesgo oscilaron entre 1,30 (intervalo de confianza [IC] 95%, 1,14 a 1,47) por unidad de aumento en la puntuación z para el nivel de colesterol total a 1,61 (IC 95%, 1,21 a 2,13) para jóvenes fumadores (sí vs. no).
El cociente de riesgos instantáneos de un evento cardiovascular fatal en la edad adulta con respecto a la puntuación z de riesgo combinado fue de 2,71 (IC 95%, 2,23 a 3,29) por unidad de aumento, y la razón de riesgo para un evento cardiovascular fatal o no fatal en la edad adulta fue de 2,75 (IC 95%, 2,48 a 3,06) por unidad de incremento.
La razón de riesgo con respecto a la puntuación z de riesgo combinado mostró cierta atenuación para eventos fatales o no fatales en adultos mayores. Ninguno de los términos de interacción de grupo de edad infantil (3 a 11 años vs. 12 a 19 años), la raza o el sexo se destacaron. La puntuación de riesgo infantil también se asoció positivamente con la mortalidad total.
Las medidas del estudio en la edad adulta se evaluaron en los participantes a una edad media de 31,0±5,6 años. En los análisis que involucraron a participantes que tenían datos sobre las medidas del estudio tanto en la infancia como en la edad adulta, la puntuación z de riesgo combinado en adultos se asoció con eventos cardiovasculares en adultos, tanto solos como cuando se emparejaban con el puntaje z de riesgo combinado infantil.
La puntuación z de riesgo combinado infantil, cuando se combina con la puntuación z de riesgo combinado de adultos, se atenuó y se mantuvo asociada de forma independiente solo con eventos cardiovasculares fatales o no fatales. En el análisis que incluye el puntaje z de riesgo combinado infantil y el cambio en la puntuación z de riesgo combinado de la niñez a la edad adulta, ambos predictores se asociaron con eventos cardiovasculares fatales y con eventos cardiovasculares fatales o no fatales, con la relación de riesgo más baja para la predicción de eventos a edades adultas mayores que a edades adultas más jóvenes. Entre el 30 % y el 50 % de los participantes en cada cuartil de la puntuación z de riesgo combinado infantil permanecieron en el mismo cuartil de la puntuación z de riesgo combinado en la edad adulta.
> Categorías de factores de riesgo y umbrales
Con el uso de “no” (para fumadores jóvenes), normal bajo (para índice de masa corporal y presión arterial sistólica), y bajo aceptable (para nivel de triglicéridos y nivel de colesterol total) como referencias en las categorías clínicas estándar utilizadas actualmente para los factores de riesgo, el gradiente de la relación de riesgo de eventos cardiovasculares, ya sean fatales único o fatales o no fatales, fue evidente a través de las categorías clínicas para cada factor de riesgo.
Se observó un mayor riesgo no sólo entre los participantes en la máxima categoría del nivel del factor de riesgo sino también — en el análisis de eventos fatales o no fatales — entre aquellos en las categorías alto-normal o alto-aceptable para el índice de masa corporal, la presión arterial sistólica, y el nivel de triglicéridos.
El gradiente de riesgo a través las categorías de la puntuación z de riesgo combinado fue más pronunciado que el gradiente de riesgo a través de las categorías de cualquiera de los factores de riesgo individuales; entre los participantes con un puntaje z de riesgo combinado de 0 o mayor (23,103 de 38,589 [59,9 %]), el riesgo de eventos cardiovasculares en adultos fue 2 a 9 veces mayor que el riesgo entre los de la categoría de puntuación z más baja (una puntuación z de menos de -0,5), y el riesgo aumenta con la edad en el análisis de la tabla de vida. Se realizaron varios análisis de sensibilidad para evaluar el efecto de la pérdida durante el seguimiento, la razonabilidad de los resultados de la imputación, y las diferencias entre las cohortes, que no cambió materialmente los hallazgos.
| Discusión |
El estudio actual, con su gran muestra y uso de datos prospectivos sobre cinco factores de riesgo cardiovascular tradicionales (índice de masa corporal, nivel de colesterol total, nivel de triglicéridos, presión arterial sistólica y tabaquismo juvenil) desde la infancia hasta la edad adulta, mostró amplias asociaciones entre los niveles de estos factores de riesgo infantil, individualmente y en combinación, y el desarrollo de incidentes cardiovasculares en adultos que comienzan tan pronto como a los 40 años de edad.
Los eventos cardiovasculares en niños son raros,14 pero las autopsias han mostrado lesiones ateroscleróticas histológicas generalizadas de la aorta y las arterias coronarias en personas jóvenes que se asociaron con dislipidemia, hipertensión arterial y tabaquismo.15,16
Datos del estudio Desarrollo de Riesgo de las Arterias Coronarias en Adultos Jóvenes (CARDIA en inglés) han demostrado una relación entre la puntuación de riesgo de Framingham y eventos cardiovasculares entre adultos jóvenes seguidos durante 20 años,17 pero faltan estudios que relacionen los factores de riesgo de la infancia con los de los adultos.
Los factores de riesgo cardiovascular tradicionales han sido evaluados en la infancia debido a su presunta asociación con la ocurrencia de eventos cardiovasculares en adultos.2 Cada factor de riesgo fue relacionado con eventos cardiovasculares en adultos en este estudio, y la combinación de los factores de riesgo en una puntuación de riesgo media, similar en concepto a la puntuación de Framingham resultó en una asociación más fuerte que cualquier factor de riesgo individual; entre 38,589 participantes, el 59,9% que tenía un puntaje z de riesgo combinado de 0 o mayor, correspondiente al nivel de factor de riesgo de un niño promedio, tenía un mayor riesgo de eventos cardiovasculares, en comparación con aquellos que tenían la puntuación z en la categoría más baja (una puntuación z de menos de -0,5).
Los factores de riesgo durante la infancia (3 a 11 años) y la adolescencia (12 a 19 años) se relacionaron de manera similar con los eventos cardiovasculares del adulto, ya que fueron factores de riesgo según los grupos de sexo y raciales. Las razones de riesgo para eventos fatales o no fatales con respecto a la puntuación z de riesgo combinado infantil disminuyeron a medida que aumentó la edad adulta.
Los autores evaluaron los eventos cardiovasculares en relación con las categorías clínicas estándar actualmente utilizadas para los factores de riesgo de la niñez y encontraron que los niños en la categoría más alta de riesgo (por ejemplo, índice de masa corporal con sobrepeso u obesidad y niveles de presión arterial pre hipertensos o hipertensos) tenían un riesgo marcadamente mayor de eventos cardiovasculares en la edad adulta, como se esperaba. Sin embargo, la mayoría de los niños que tenían un riesgo excesivo de desarrollar eventos cardiovasculares en la edad adulta estaban en las categorías de la puntuación z de riesgo combinado medias a bajas. Estudios longitudinales previos relacionados con el consorcio i3C también mostraron una asociación de los niveles de factores de riesgo infantiles de rango medio con el desarrollo de hipertensión en la edad adulta6 y diabetes en la edad adulta.18
Debido a la rareza de las enfermedades cardiovasculares en la infancia, sigue habiendo dudas sobre los méritos de evaluar los factores de riesgo cardiovascular en la infancia en lugar de en la edad adulta, cuando la enfermedad clínica y subclínica prevalecen.19 En el modelo que incluye tanto puntajes z de riesgo combinado de niños como de adultos, la puntuación z de riesgo combinado en adultos fue un fuerte predictor de eventos en adultos, y la puntuación z de riesgo combinado en niños aparentemente se atenuó. Tal atenuación sugiere que los factores de riesgo de la niñez predicen eventos en la adultez principalmente porque avanzan a valores de adultos.
Sin embargo, un análisis complementario20 mostró que tanto la puntuación z de riesgo combinado de la infancia y el cambio en la puntuación z de riesgo combinado entre la infancia y la edad adulta fueron importantes para predecir el riesgo de eventos en adultos. Desde la perspectiva de la prevención, tanto los niveles de los factores de riesgo infantiles como el camino hacia el riesgo en la edad adulta parecen ser informativos.
De este modo, los autores postulan que la evaluación del riesgo cardiovascular debe comenzar en la niñez, y una reducción en los niveles de factores de riesgo entre la infancia y la edad adulta puede tener el potencial de reducir la incidencia de enfermedad cardiovascular prematura.
El estudio de los autores plantea preguntas importantes sobre estrategias infantiles más amplias para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular prematura. Más que un enfoque único de una evaluación médica que identifique a los niños con niveles elevados de factores de riesgo, los resultados actuales sugerirían que está justificado un enfoque igualmente relevante en las estrategias de salud pública para mantener una salud cardiovascular ideal en todos niños.21
Estudios previos mostraron que las personas con exposición genética de por vida a niveles bajos de colesterol de lipoproteínas de baja densidad y de presión arterial sistólica tienden a tener un menor riesgo de enfermedad cardiovascular,22 y resultados recientemente publicados del Proyecto Especial de Intervención de Factores de Riesgo Coronario de Turku (STRIP en inglés) mostró efectos beneficiosos sobre los factores de riesgo durante un período de 26 años después del asesoramiento dietético que comenzó en la infancia y continuó a lo largo de la niñez.23
Además, los esfuerzos de la educación de salud pública integral en Finlandia durante los últimos 40 años han llevado a cambios positivos en el estilo de vida, una disminución en los niveles de los principales factores de riesgo y reducciones drásticas en la mortalidad relacionada con enfermedades cardiovasculares.24,25 En reconocimiento de la dificultad de los cambios de comportamiento individuales, los autores creen que estos hallazgos sugieren la necesidad de programas de salud pública más fuertes para niños.
Las fortalezas de este estudio incluyen la gran muestra, el amplio rango de edad de los participantes en la infancia, la adjudicación de registros médicos y un seguimiento medio de niños y adolescentes de 35 años. La evidencia de que agrupar los datos de las cohortes separadas era una estrategia apropiada fue que el riesgo de eventos cardiovasculares en adultos antes de la edad de 40 años fue similarmente bajo en las siete cohortes y que los cocientes de riesgos ajustados con respecto a cada factor de riesgo fueron similares en las cuatro cohortes más antiguas.
Este estudio también tiene ciertas limitaciones. Primero, porque el 46,5% de la muestra no se pudo localizar para determinar eventos cardiovasculares no fatales, la pérdida al seguimiento presentó un posible sesgo de respuesta.
Los autores abordaron este tema a través de dos enfoques analíticos. Determinaron el estado vital y causa de muerte en el 95% de los participantes originales. Al limitar el análisis inicial a eventos cardiovasculares fatales en esa muestra casi completa, encontraron las relaciones esperadas con los factores de riesgo de la infancia.
A continuación, utilizaron imputación múltiple para evaluar la asociación de factores de riesgo infantiles con eventos cardiovasculares fatales o no fatales en adultos en todos los participantes. Con respecto a este punto final, confiaron en gran medida en el modelo de imputación en la evaluación de los resultados. La función principal de la imputación múltiple era restablecer los datos en todas las variables de estudio en el análisis de la distribución de la muestra completa, en comparación con el análisis restringido a los participantes que fueron localizados o se encontró que estaban fallecidos. Estos dos enfoques produjeron resultados similares; por lo tanto, es poco probable que el sesgo resultante de las pérdidas durante el seguimiento haya afectado estos hallazgos.
En segundo lugar, la generalización del estudio actual estuvo restringida por el número limitado de participantes de grupos no blancos, un factor que refleja el reclutamiento de las cohortes desde hace décadas. Los participantes negros representaron el 15% de la muestra de análisis y el 21% de los participantes de los Estados Unidos, que es un mayor porcentaje que el de la población estadounidense.
Sin embargo, el estudio actual no fue específicamente potenciado para detectar diferencias raciales, no incluyó a muchos participantes hispanos y se centró en la experiencia de los países de altos ingresos. En tercer lugar, los autores postularían que estos valores no ponderados y el puntaje z de riesgo combinado facilita la comparación del riesgo infantil y adulto, pero puede no mejorar la predicción del riesgo a lo largo del curso de la vida.
Este estudio de cohorte prospectivo mostró que los factores de riesgo cardiovascular del índice de masa corporal, presión arterial sistólica, nivel de colesterol total, nivel de triglicéridos y tabaquismo juvenil, particularmente en combinación desde la primera infancia, se asociaron con eventos cardiovasculares en adultos y muerte por causas cardiovasculares antes de la edad de 60 años.
| Comentario |
El presente estudio de cohorte de seguimiento a largo plazo muestra que los factores de riesgo cardiovascular que comienzan en la infancia se asocian con eventos cardiovasculares y muerte en la edad adulta. Esto plantea la necesidad de adoptar políticas de salud pública a nivel poblacional en la infancia para lograr una mejor calidad de vida y una disminución de eventos cardiovasculares más tarde en la vida.