► ¿Qué causa el penfigoide ampollar y el pénfigo vulgar?

La etiología del penfigoide ampollar y del pénfigo vulgar se conoce poco. Los posibles desencadenantes del penfigoide ampollar son los traumatismos así como la administración de fármacos como la furosemida, los fármacos antiinflamatorios no esteroides o los antimicrobianos. Recientemente, en estudios de control de casos también se ha demostrado una asociación con trastornos neurológicos como la esclerosis múltiple, la demencia y el parkinsonismo.

Hay algunas pruebas que sugieren que la incidencia del pénfigo vulgar tiene un componente genético, ya que hay variantes entre grupos étnicos, con mayor prevalencia en los judíos asquenazíes y en los descendientes de la zona del Mediterráneo.

► ¿Cuál es la fisiopatología de pénfigo vulgar y del penfigoide ampollar?

En el penfigoide ampollar, los anticuerpos se dirigen contra dos antígenos de la membrana basal, el BP 180 y el BP 230, responsables de la adhesión dérmico-epidérmica. La respuesta inflamatoria posterior asociada a la infiltración de eosinófilos da como resultado la separación dérmico-epidérmica. En el pénfigo vulgar, los autoanticuerpos se dirigen contra las proteínas desmogleína 1 y 3 que participan en la función de los desmosomas (estructuras celulares responsables de la adhesión intercelular). La disfunción subsiguiente de los desmosomas provoca la pérdida de la adhesión celular en la epidermis provocando lesiones intraepidérmicas.

► ¿Cómo se presentan el pénfigo vulgar y el penfigoide ampollar?

 Se asocian con morbilidad y mortalidad elevadas, la causa más común de muerte son las infecciones oportunistas por la inmunosupresión prolongada

La edad máxima de presentación para los pacientes con penfigoide es >80 años, y rara vez se observa en personas <50 años. Los pacientes con penfigoide ampollar pueden tener lesiones altamente pruriginosas inicialmente. Estas lesiones pueden durar varias semanas a meses; a menudo, las lesiones imitan el eccema, retrasando el diagnóstico. En algunos pacientes, la enfermedad no progresa más allá de esta etapa. Los pacientes con pénfigo vulgar tienden a tener entre 40 y 60 años. Pueden quejarse de odinofagia, dolor oral, dolor de garganta o ronquera, y a menudo consultan primero al dentista o al cirujano oral.

Estas dos enfermedades se caracterizan por una piel con lesiones ampollares (bullas), que están tensas en el penfigoide ampollar y son flácidas en el pénfigo vulgar.

►¿Cómo se confirma el diagnóstico?

No existen criterios diagnósticos formales para ninguna de estas enfermedades. En cambio, el diagnóstico se confirma mediante la combinación de los hallazgos, la inmunofluorescencia directa y, en ocasiones, las pruebas de autoanticuerpos. Actualmente, el patrón oro para el diagnóstico tanto del penfigoide como del pénfigo vulgar es la inmunofluorescencia directa con biopsia perilesional tomada alrededor de 1 cm de la lesión.

Los pacientes con diagnóstico presuntivo de penfigoide ampollar o pénfigo vulgar deben ser derivados con urgencia al dermatólogo y, en el caso de que el paciente presente una enfermedad generalizada, considerar ponerse en contacto con su departamento de dermatología local en forma telefónica. Aunque la histología puede apoyar el diagnóstico, no proporciona un diagnóstico definitivo. Los kits de ELISA en suero pueden llegar a ser más sensibles por su correlación con la actividad de la enfermedad, y el valor pronóstico.

Las enfermedades ampollares autoinmunes son manejadas mejor por un dermatólogo en atención secundaria. En 2012, la British Association of Dermatologists elaboró guías para el manejo del penfigoide ampollar. En 2015, el European Dermatology Forum también elaboró 2 guías separadas para el manejo del penfigoide ampollar y del pénfigo vulgar, pero la base de la evidencia para el tratamiento del pénfigo vulgar está menos establecida, lo que refleja su rareza.

Se recomienda que los pacientes con penfigoide ampollar secundario a un medicamento suspendan el agente sospechoso, ya que así se puede reducir el riesgo de recaída.

En ambas condiciones, el pilar del tratamiento ha sido el uso de esteroides tópicos o sistémicos, basado en una fuerte evidencia. El primer estudio que demostró el beneficio de los esteroides en el tratamiento del penfigoide se llevó a cabo en la década de 1950, aunque sin control. Los ensayos aleatorizados y controlados posteriores y los metanálisis confirmaron su eficacia.

En un estudio multicéntrico aleatorizado y controlado, 341 pacientes recién diagnosticados con penfigoide ampollar recibieron esteroides sistémicos o tópicos. En ambos grupos, a los 21 días, más del 90% de los pacientes logró el control de la enfermedad. Sin embargo, como estos tratamientos pueden estar asociados con efectos adversos considerables, el foco de atención ahora está dirigido hacia los fármacos que ahorran esteroides y durante las terapias biológicas.

El objetivo terapéutico es suprimir la actividad de la enfermedad hasta el punto donde dejan de formarse lesiones nuevas y comienzan a sanar las lesiones existentes. Típicamente, la enfermedad comienza a mejorar después de 2 semanas de tratamiento. Esto es seguido por una fase de consolidación, cuando la dosis óptima de la medicación debe ser continuada hasta que la mayoría de las lesiones ha cicatrizado. Durante el período de mantenimiento, las dosis de medicamentos se reducen a un nivel suficiente para que la recurrencia de la enfermedad ocurra con efectos secundarios mínimos. En algunos casos, si la enfermedad remite puede ser posible detener el tratamiento por completo, aunque el riesgo de recaída continúa.

Cuando se piensa en el tratamiento optimo, en este estadio la prueba de anticuerpos puede ser útil (contra BP 180 y BP 230 para el penfigoide ampollar y la antidesmogleína 3 para el pénfigo vulgar), ya que la remisión inmunológica se ha relacionado estrechamente con la remisión clínica.

► Corticosteroides tópicos

El uso de corticosteroides tópicos y sistémicos está basado en una fuerte evidencia, incluyendo una revisión de Cochrane reciente. En general, las cremas de esteroides como el propionato de clobetasol son de primera elección cuando la enfermedad se limita a un área pequeña, ya que su eficacia es similar a la de los esteroides sistémicos.

Se aplican directamente sobre las lesiones y pueden asociarse a efectos secundarios cutáneos, como la formación de estrías y la atrofia de la piel. En la enfermedad más generalizada se aconseja la aplicación sobre todo el cuerpo excluyendo la cara. Sin embargo, las consideraciones para aplicar una crema de esta manera puede limitar este enfoque.

► Corticosteroides sistémicos

Cuando la enfermedad está más extendida, es preferible el tratamiento sistémico por ser más eficaz. Usualmente se prefiere la prednisolona oral. El uso de esteroides sistémicos está limitado por la inmunosupresión y los efectos metabólicos que pueden conducir a la diabetes, la osteoporosis, las infecciones graves y la cardiopatía isquémica. Como estos efectos colaterales son dependientes de la dosis, es importante lograr la remisión con la dosis más baja posible.

La prednisolona 0,75-1,0 mg/kg es eficaz en la mayoría de los pacientes a las 2 a 4 semanas de su iniciación. En este punto, la dosis de esteroide puede ser reducida. Si a las 4 semanas se siguen formando lesiones nuevas entonces se debe considerar un adjunto. Si los esteroides son poco tolerados también pueden considerarse los adyuvantes.

► Antibióticos y nicotinamida

Los antibióticos de tetraciclina se han utilizado durante mucho tiempo en el tratamiento del penfigoide ampollar y del pénfigo vulgar debido a su efecto antiinflamatorio, con poca evidencia para el apoyo de su uso hasta hace poco. Pero en 2017, un ensayo multicéntrico con 278 pacientes demostró que el tratamiento con doxiciclina durante 6 semanas no fue inferior a la prednisolona oral. Por otra parte, el grupo tratado con doxiciclina tuvo menor incidencia de efectos adversos.

Por lo tanto, las tetraciclinas pueden ofrecer una alternativa como tratamiento de primera línea para el  penfigoide ampollar: por ejemplo, en pacientes con diabetes o hipertensión preexistentes. Los ensayos en una escala similar no han tenido como objetivo observar la acción de la tetraciclina en el pénfigo vulgar y no hay pautas para el pénfigo vulgar que recomienden el uso rutinario de antibióticos. La guía actual de la British Association of Dermatologists para el manejo del pénfigo vulgar es de 2003, pero hay en curso una actualización.

La nicotinamida (también conocida como niacinamida o amida del ácido nicotínico) es la forma activa de la vitamina B3, soluble en agua, y sus propiedades antiinflamatorias son utilizadas para el tratamiento de las enfermedades ampollares. Siempre se combina con una tetraciclina y la dosis es de 500 mg, 3 veces/día.

► Inmunosupresores

Para el pénfigo vulgar, los inmunosupresores como la azatioprina, el micofenolato, la dapsona, el metotrexato, el clorambucil y la ciclofosfamida se usan a menudo fuera de etiqueta combinados con esteroides debido a su efecto ahorrador de esteroides. Sin embargo, en una revisión de Cochrane no se halló un beneficio claro de la terapia combinada de corticosteroides y agentes inmunosupresores en comparación con los corticosteroides.

En el penfigoide ampollar, estos agentes utilizados como terapia de segunda línea después del tratamiento con esteroides falló o no se toleraron por sus efectos secundarios. No hay evidencia concluyente de la superioridad de cualquiera de estos agentes sobre otro. Los efectos adversos difieren entre los fármacos e incluyen mielosupresión y hepatotoxicidad, por lo que es necesario monitorear el hemograma completo y la función hepática.

► ¿Cuáles son los tratamientos más nuevos disponibles?

Investigaciones recientes se han centrado en el uso de las terapias biológicas para el tratamiento del penfigoide ampollar y del pénfigo vulgar, como en otras enfermedades autoinmunes. Varios pacientes asignados al azar en ensayos controlados han demostrado la eficacia del anticuerpo monoclonal rituximab en comparación con los esteroides para el tratamiento de ambas enfermedades.

Actualmente no existe un consenso formal sobre cuáles son los pacientes que calificarían para el tratamiento, pero el rituximab se puede utilizar como complemento de los corticosteroides, aunque en monoterapia es igualmente potente. Los principales efectos secundarios son la infección, la neutropenia y un mayor riesgo de enfermedad tromboembólica.

Las inmunoglobulinas intravenosas, la  plasmaféresis y la inmunoadsorción son terapias nuevas que están reservadas para los pacientes con enfermedad más grave en los que se requiere un control rápido o en los que otras terapias han fracasado. Aunque su uso no ha sido estudiado tan ampliamente como los otros tratamientos disponibles, pueden desempeñar un papel cada vez mayor en el manejo de las enfermedades ampollaares en el futuro.

► ¿Cuál es el pronóstico del penfigoide ampollar y el pénfigo vulgar?

El penfigoide ampollar suele ser autolimitante pero puede durar de meses a años. Durante su fase activa, el penfigoide ampollar puede provocar a una morbilidad considerable. La edad más avanzada y las dosis elevadas de esteroides se han identificado como factores de riesgo de mayor mortalidad. Antes de la introducción de los corticosteroides, el pénfigo vulgar también fue casi universalmente fatal, pero posteriormente la mortalidad ha disminuido. Aunque la duración de la enfermedad varía, se cree que el pénfigo vulgar sigue un curso más crónico que el penfigoide ampollar, con pocos pacientes que alcanzan la remisión completa.

Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti