| Introducción |
Un número cada vez mayor de pacientes está siendo diagnosticado con tumores pancreáticos neuroendócrinos (TPNE) [1,2].
Se desconoce si este cambio se debe a un aumento verdadero en la incidencia, o es el resultado de los avances en la obtención de imágenes transversales y un acceso amplio a la tomografía computada de alta resolución. Sin embargo, los tumores neuroendocrinos pancreáticos pequeños (< 2 cm) representan un porcentaje en aumento de todos los TPNE diagnosticados [2,3].
Mientras que las lesiones malignas (> 2 cm, > 2 mitosis/HPF (High Power) > 2 índices Ki-67, o con angioinvasión) deben ser resecadas mediante una duodenopancreatectomía (DP) o una pancreatectomía distal (PD), continua el debate en relación con el mejor manejo para los tumores pancreáticos neuroendócrinos pequeños (< 2 cm) de apariencia benigna [4-7].
Aquellos que apoyan la resección quirúrgica formal argumentan que el riesgo de metástasis ganglionares y a distancia, y de recidiva, es significativo y debe ser mitigado con una resección formal [1,8-10]. Por el contrario, aquellos que favorecen la observación afirman que el riesgo de malignidad es bajo y que las complicaciones de la pancreatectomía son altas [11].
Una estrategia alternativa a la resección formal o a la observación es la enucleación con preservación del parénquima [12-14]. Estudios recientes sugieren que la extensión de la cirugía para esas lesiones no se asocia con sobrevida prolongada, y que la enucleación puede estar asociada con una morbilidad operatoria reducida [2,13]. Series pequeñas han comparado los resultados operatorios de la resección con la enucleación, pero algunos reportes son conflictivos [15.18].
Se desconoce si la enucleación es una operación con menor morbilidad y cómo ha cambiado el manejo quirúrgico de esos pacientes con el tiempo. El objetivo de este análisis es reportar patrones de práctica en el manejo quirúrgico y comparar los resultados postoperatorios de la resección y la enucleación de los TPNE pequeños en Norteamérica.
| Métodos |
> Población de pacientes
Se consultó el American College of Surgeons-National Surgical Quality Improvement Program Procedure-Targeted Pancreatectomy Participant Use File, entre 2014-2017. Los pacientes con TPNE no funcionantes de menos de 2 cm de diámetro y aquellos clasificados como T1 o T2 de acuerdo con el American Joint Committe on Cancer (AJCC), 7º edición, fueron incluidos [21].
Los pacientes con compromiso ganglionar linfático fueron excluidos. Los pacientes de 18 o más años de edad que fueron sometidos a DP fueron identificados utilizando los códigos primarios CPT (Current Procedural Terminology) 48150, 48152, 48153, y 48154.
Aquellos que fueron sometidos a PD fueron identificados utilizando el código primario CPT 48120. Debido a la naturaleza desidentificada de los datos incluidos en los PUF (Participant Use File), este estudio fue considerado exento de revisión por parte del Institutional Review Board del University of Pittsburgh Medical Center.
> Variables y definiciones
Las variables perioperatorias analizadas incluyó al abordaje quirúrgico (esto es, abierto o mínimamente invasivo). El abordaje mínimamente invasivo fue definido estrictamente por intensión de tratar, e incluyó los abordajes laparoscópicos y robóticos. La textura de la glándula pancreática fue comparada, además del tiempo operatorio y las transfusiones perioperatorias.
Los resultados postoperatorios examinados entre las tres cohortes incluyeron: infección del sitio quirúrgico (ISQ: superficial, profunda y de órgano-espacio), dehiscencia de la herida, neumonía, intubación no planificada, dependencia del respirador > 48 horas, tromboembolismo venoso (TEV), insuficiencia renal progresiva o falla renal aguda, infección del tracto urinario, accidente cerebrovascular, paro cardíaco, infarto de miocardio, sepsis o shock séptico, fístula pancreática postoperatoria (FPP), fístula pancreática postoperatoria clínicamente relevante (FPP-CR), vaciamiento gástrico retardado (VGR), drenaje percutáneo, reoperación no planificada, duración de la estadía hospitalaria (DEH) postoperatoria prolongada, egreso no al hogar, readmisión no planificada y mortalidad dentro de los 30 días.
La definición y clasificación de la FPP utilizada se basó en la del International Study Group for Pancreatic Surgery (ISGPS) [22]. Como se describiera previamente, la PFF fue definida como el drenaje persistente de un fluido rico en amilasa (amilasa > 300 U/L al 3º día postoperatorio o después, filtración bioquímica según el ISGPS) en combinación, ya sea, con un drenaje permaneciendo en su lugar por más de 7 días, necesidad de colocación de un drenaje percutáneo, o reoperación; o determinado por el cirujano a cargo en presencia de un drenaje colocado durante más de 7 días, drenaje espontáneo por la herida, drenaje percutáneo, o reoperación [21].
La PFF-CR incluyó la presencia de fístula además de DEH ≥ 21 días y drenaje dejado en su lugar por al menos 14 días, ISQ de órgano-espacio, sepsis, colocación de drenaje postoperatorio (Grado B del ISGPS), o necesidad de reoperación, shock, falla orgánica o muerte (Graco C del ISGPS) [22,23].
La medida compuesta de morbilidad grave se ha descrito anteriormente e incluye ISQ de órgano-espacio, dehiscencia de la herida, evento neurológico (accidente cerebrovascular, como > 24 hs, déficit neurológico periférico), paro cardíaco, infarto de miocardio (IM), embolia pulmonar (EP), dependencia del respirador, insuficiencia renal progresiva o aguda, sepsis o shock séptico [24].
> Análisis estadístico
Las cohortes de resección y enucleación fueron comparadas para múltiples variables demográcicas, comorbilidad, variables operatorias, y resultados postoperatorios. Para los resultados postoperatorios, los modelos de regresión logística y regresión gamma fueron generados para ajustar por las diferencias basales en edad, género, índice de masa corporal (IMC), diabetes, hipertensión, clasificación ASA (American Society of Anesthesiologists), y abordaje quirúrgico (mínimamente invasivo vs abierto). Además, se realizó un análisis de subgrupo de las cohortes de DP, PD, y enucleación. El umbral para la significación estadística se estableció en un valor de p ≤ 0,05.
| Resultados |
> Población de pacientes
Durante el período en estudio, desde 2014 hasta 2017, 1136 pacientes fueron diagnosticados con un TPNE no funcional menor de 2 cm de tamaño, o clasificados como T1 o T2, y fueron sometidos a cirugía. Ciento veintisiete pacientes (11%) fueron sometidos a enucleación pancreática; 297 (26%) a DP; y 712 (63%) a PD. Además, al realizar una prueba para el análisis de tendencias, no se observó ningún cambio en el porcentaje de pacientes sometidos a enucleación durante el período de tiempo del estudio de 2014 (10,4%) a 2017 (11,6%, p = 0,959).
La edad media de los pacientes con enucleación fue de 58,6 años, y el 51,2% fueron hombres. La edad media de los pacientes sometidos a DP fue de 60,1 años, y el 55,1% fueron mujeres. La edad media de los pacientes a los que se les efectuó una PD fue de 57,3 años, y el 51,9% fueron hombres. En el análisis no ajustado, el IMC promedio para los pacientes sometidos a enucleación fue más alto comparado con la DP (30,5 vs 29,2 kg/m2; p = 0,033) y comparable con la PD (30,7 kg/m2; p = 0,808).
El puntaje ASA, incidencia de diabetes mellitus enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión, y uso de tabaco, fue comparable entre las 3 cohortes. Específicamente, la incidencia de diabetes mellitus no insulino dependiente preoperatoria fue comprable entre las cohortes de enucleación (15%) y las de resección formal (12,7%; p = 0,483).
En un análisis no ajustado, el porcentaje de pacientes con tumores de 2 cm o mayores, en pacientes sometidos a enucleación, fue del 13,9%, comparado con aquellos que fueron sometidos a DP (47,2%) y PD (42,2%) (p para ambos < 0,001 vs enucleación).
> Manejo operatorio
El abordaje mínimamente invasivo se utilizó más frecuentemente en pacientes que fueron sometidos a enucleación (52,0%), comparado con la PD (9,8%; p < 0,001), pero no con la PD (72,1%; p < 0,001). De los pacientes sometidos a enucleación mínimamente invasiva (n = 66), en el 36% fue robótica (n = 24), y en el 64% laparoscópica (n = 42).
De los pacientes sometidos a PD mínimamente invasiva (n = 513), el 24% (n = 122) fue robótica, y el 76% (n = 391) laparoscópica. Una mayor proporción de las cirugías mínimamente invasivas fue realizada robóticamente en la cohorte de enucleación, comparada con aquellas en la cohorte de PD (p = 0,034).
La duración de la cirugía fue, en promedio, de 170 min (DE 83) para la enucleación, y fue más bajo en comparación con la DP (362 min; DE 135; p < 0,001) o la PD (219 min; DE 98; p < 0,001). Similarmente, los requerimientos perioperatorios de transfusión fueron menores para la enucleación (1,6%), comparado con la DP (8,8%; p = 0,002) o la PD (5,9%; p = 0,022).
> Resultados postoperatorios
Quince pacientes que fueron sometidos a resección murieron postoperatoriamente (1,5%), mientras que todos los 127 pacientes enucleados sobrevivieron a la cirugía (p = 0,058). La morbilidad general fue más baja después de la enucleación (36,2%), comparado con los pacientes resecados (48,7%; p < 0,01).
Cuando se analizó separadamente, esa diferencia pareció estar impulsada por la cohorte de DP, en donde la morbilidad global fue del 58,6% (p < 0,001 vs 36,2% para la enucleación).
La morbilidad severa después de la PD fue de 44,5% (p = 0,08 vs enucleación). Las infecciones de órgano-espacio ocurrieron menos frecuentemente después de la enucleación (11,8%) comparado con la DP (21,0%; p = 0,020). Adicionalmente, la cohorte con enucleación experimentó menos ISQ globalmente, comparado con la DP (24,7% vs 12,6%; p = 0,004).
No se observó una diferencia estadísticamente significativa en la incidencia de FPP-CR entre las cohortes de enucleados (13.5%) y de resecados (DP 20,9%; p = 0,68; PD 12,7%; p = 0,797). No obstante, se efectuó un drenaje postoperatorio percutáneo menos frecuentemente después de la enucleación en comparación con la DP (13,4% vs 22,4%; p = 0,028).
La media de la DEH fue mayor en los pacientes resecados (5,7 vs 7,2; p < 0,01) y permaneció estadísticamente significativa cuando se compararon las cohortes de DP y PD separadamente. Sin embargo, no hubo diferencias en las tasas de readmisión a 30 días entre las cohortes de enucleación y de resección.
> Análisis de regresión multivariable
Los modelos de regresión logística multivariable y gamma fueron generados para ajustar por las diferencias basales en la edad, género, IMC, diabetes, hipertensión, clasificación ASA, y abordaje quirúrgico (abierto vs mínimamente invasivo). Una reducción en el tiempo medio operatorio se asoció con la enucleación, en comparación con la DP (tasa media 0,45; p < 0,001).
La enucleación se asoció también con un riesgo reducido de transfusiones perioperatorias, comparada con la DP (OR 0,22, p = 0,038), y con la PD (OR 0,21; p = 0,032). Los modelos de riesgo ajustados no fueron efectuados debido a la rareza del evento. Sin embargo, se observaron diferencias en la incidencia de resultados postoperatorios entre las tres cohortes.
Cuando se comparó la DP o la PD, la enucleación se asoció con morbilidad general reducida (OR 0,41; p < 0,001 y OR 0,66; p = 0,040).
Además, la enucleación se asoció con una reducción en la ISQ de cualquier parte (OR 0,48, p = 0,022), vaciamiento gástrico postoperatorio retardado (OR 0,27; p = 0,004), sepsis/shock (OR 0,32; p = 0,033), y colocación de un drenaje percutáneo (OR 0,53; p = 0,046).
No se observó diferencia en el desarrollo de una FPP-CR o en la necesidad de reoperación entre las tres cohortes. Finalmente, los pacientes en el grupo de enucleación, tuvieron una probabilidad menor de tener una DEH prolongada (OR 0,44; p < 0,001) cuando se la comparó con la DP; la tasa media para la DEH comparada con la DP fue de 0,57; p < 0,001, para la cohorte de pacientes sometidos a enucleación.
| Discusión |
Este estudio representa el mayor análisis realizado hasta la fecha, de los resultados postoperatorios en pacientes sometidos a cirugía por TPNE pequeños.
Comparada con la resección formal, la enucleación de los TPNE toma menos tiempo, requiere menos transfusiones, y tiene una morbilidad postoperatoria más baja, comparada con la resección formal. Este análisis apoya también un análisis temprano del NSQIP, sugiriendo que la mortalidad es más baja con la enucleación, comparada con la resección [25].
A pesar de estos hallazgos, en Norteamérica sólo el 11% de las operaciones realizadas en pacientes con TPNE pequeños son enucleaciones, y ese porcentaje no ha cambiado con el paso del tiempo. Tomado en conjunto, la enucleación de los TPNE pequeños puede ser una estrategia subutilizada.
Series pequeñas han comparado los resultados de la resección con la enucleación. Las ventajas reportadas de la enucleación incluyen la reducción del tiempo operatorio y de los requerimientos transfusionales, mayor preservación esplénica, y reducciones en la morbilidad postoperatoria, DEH, y desarrollo de diabetes mellitus insulino dependiente. Sin embargo, los hallazgos de algunos análisis no concuerdan con todas esas ventajas propuestas.
En una revisión multi-institucional de centros con alto volumen de casos en los EE.UU, Susan Pitt y col., encontraron que los pacientes con enucleación y resección tuvieron similares tiempos operatorios, pérdida de sangre, morbilidad global, mortalidad y DEH [13].
No obstante, para las lesiones en la cabeza pancreática, la enucleación se asoció con disminución del tiempo operatorio, de la pérdida de sangre y de la DEH, comparada con la DP (p < 0,05), y para las lesiones en la cola del páncreas, la enucleación se asoció con tasas mejoradas de preservación esplénica.
Más recientemente, en un reporte multi-institucional de los Países Bajos, Jilesen y col., reportaron una morbilidad comparable éntrelas cohortes de resección y enucleación, pero la incidencia de diabetes mellitus insulino dependiente postoperatoria fue menor en aquellos tratados con enucleación [17].
Dado el mayor riesgo de diabetes mellitus insulino dependiente post pancreatectomía en pacientes sometidos a resección formal, los pacientes con diabetes no insulino dependiente pueden beneficiarse con la enucleación, cuando sea factible.
Sin embargo, ese potencial beneficio no pareció jugar un papel en la toma de decisión operatoria en el presente estudio, dado que una proporción mayor de pacientes con diabetes mellitus no fue sometida a enucleación, comparado con la resección formal.
Un meta-análisis del año 2016 sobre 27 estudios involucrando 1316 pacientes con TPNE o neoplasias quísticas pancreáticas, no halló una diferencia estadísticamente significativa en la morbilidad general, tasa de reoperación, y mortalidad, entre las cohortes de pacientes después de la enucleación y de la resección de tumores pancreáticos [26].
En la cohorte contemporánea norteamericana de 1136 pacientes del presente trabajo, se encontró que la enucleación se asoció con una reducción en el tiempo operatorio, transfusiones, morbilidad general, y DEH, cuando se la comparó separadamente en modelos ajustados por el riesgo con la DP y la PD. Además, la enucleación se asoció con una reducción en la morbilidad severa, la infección en cualquier sitio quirúrgico, VGR, sepsis/shock, colocación postoperatoria de un drenaje percutáneo, y DEH postoperatoria, comparada con la DP.
Dado que los resultados posoperatorios después de la enucleación podrían ser peores en pacientes con tumores más grandes, como enfoque conservador de este análisis, los pacientes con tumores más grandes (tumores T2) que se sometieron a enucleación, se incluyeron en la comparación con los pacientes sometidos a resección formal.
Después de excluir a los pacientes con compromiso de los ganglios linfáticos, el porcentaje de pacientes con TPNE de 2 cm o más, fue más alto en la cohorte de resección, comparado con la enucleación (44% vs 14%). Además, el tamaño y el estadio tumoral fueron incluidos como parte del análisis multivariable, por lo que la enucleación se asoció con morbilidad global reducida comparada con la DP (p < 0,01) y la PD (p = 0,04).
Debido a la incidencia aumentada de metástasis en los ganglios linfáticos en los pacientes con tumores de más de 2 cm, se recomienda la resección formal. El por qué se efectuó enucleación en pacientes con tumores más grandes en el presente estudio, es desconocido. No obstante, dado los resultados mejorados después de la enucleación, ese abordaje pudo haber sido preferido en pacientes frágiles, o en aquellos con comorbilidades significativas.
En el presente estudio, una mayor proporción de los pacientes que fueron sometidos a enucleación tuvieron una cirugía mínimamente invasiva (CMI), comparado con la DP, pero no con la PD. Similarmente, un reporte de Ore y col., encontró que la enucleación mínimamente invasiva se asoció con una DEH más corta comparada con la resección formal [27].
Mientras que no se identificó diferencia en la morbilidad postoperatoria en el estudio de Ore y col., un meta-análisis de Guerra y col., reportó una morbilidad mayor reducida después de la enucleación con CMI (5%) comparada con la enucleación abierta (11%) [28].
La capacidad del cirujano para emplear el abordaje mínimamente invasivo más frecuentemente para los pacientes sometidos a enucleación, resalta otro beneficio potencial sobre la resección formal. Esa ventaja no puede subestimarse para las lesiones en la cabeza pancreática, donde la curva de aprendizaje para la DP mínimamente invasiva es probablemente considerablemente más pronunciada que la de la enucleación [29-31].
Dada las potenciales ventajas inherentes al abordaje para CMI y el posible sesgo de selección asociado con la realización de un abordaje mínimamente invasivo, los autores eligieron incluir el uso de la CMI en su modelo multivariable de los resultados de los pacientes [30,32].
Aun con ese diseño conservador del estudio, se observó una mejora en múltiples resultados postoperatorios en la cohorte de enucleación, incluyendo disminución del tiempo operatorio y de las transfusiones, así como de la morbilidad general y de la DEH postoperatoria. No obstante, no se observaron diferencias en las tasas de FPP o de FPP-CR.
Otra área de controversia es si los pacientes sometidos a enucleación tienen un riesgo mayor de desarrollar una FPP. En el meta-análisis de Zhou y col., la incidencia de FPP (OR 1,96; 95% IC: 1,35-2,86) y de FPP-CR (OR 2,07; 95% IC: 1,32-1,34) aumentó después de la enucleación [26]. Además, en el estudio ya citado de Pitt y col., se reportó que la incidencia de FPP fue mayor después de la enucleación (p < 0,01), pero que el grado de la fístula fue peor después de la resección (p = 0,07) [13].
Sin embargo, un análisis de pacientes de la University of Indiana, reportó una tasa similar de FPP en pacientes sometidos a enucleación (33%) comparados con la resección (28%), pero un análisis de subgrupo de los pacientes sometidos a DP y PD no fue realizado [19]. En otro estudio del National Cancer Institute, Inchauste y col., reportaron una tasa de FPP-CR del 27% en pacientes con enucleación, comparada con el 20% en pacientes sometidos a resección formal (p = 0,4).
En el presente estudio, la incidencia de FPP o de FPP-CR no difirió entre las cohortes de enucleación y resección en los análisis no ajustados y en los ajustados por riesgo. Ese hallazgo podría estar relacionado con leves variaciones en la definición de FPP y FPP-CR usadas por el NSQIP. No obstante, las definiciones utilizadas en el NSQIP están basadas en las del ISGPS, y han sido validadas en múltiples estudios [22,33].
Una explicación alternativa es que la selección de pacientes para ser sometidos a enucleación a mejorado con el tiempo. UN estudio reciente comparando los resultados de la enucleación profunda de TPNE (aquellos con menos de 3 mm desde el conducto pancreático) con TPNE estándar (aquellos con más de 3 mm desde el conducto pancreático), encontró diferencias significativas en la incidencia de FPP (63% vs 30%; p = 0,002) y de FPP-CR (70% vs 23%; p = 0,0006) [15].
Este análisis y otros refuerzan la importancia de la ecografía intraoperatoria en la decisión de realizar una enucleación. Sin embargo, una limitación del presente análisis es la falta de disponibilidad de información sobre el uso de la ecografía.
Los hallazgos de este análisis deben ser interpretados dentro del contexto de las limitaciones del estudio. Esas limitaciones están relacionadas principalmente con la naturaleza retrospectiva del estudio, que puede introducir sesgos, así como de los datos disponibles en el PUF del NSQIP. La importancia del juicio clínico para determinar si se efectúa una enucleación o una resección formal, y los factores que intervienen en esas decisiones, son difíciles de capturar retrospectivamente.
Mientras que el tamaño del tumor no es recolectado como parte del NSQIP, sí lo es el estadio T en el estudio patológico final. Los factores tumorales más allá del tamaño, incluyendo el grado, índice de proliferación KI-67, presencia de compromiso ganglionar linfático regional, ubicación (cabeza, uncinado, cuerpo, o cola), y distancia desde el conducto pancreático, cada uno juega un rol significativo en la selección del paciente para un abordaje dado, y son variables no recolectadas en el NSQIP.
Otras limitaciones incluyen la ausencia de morbilidad y mortalidad a los 90 días. Por lo tanto, los resultados reportados pueden subestimar la tasa verdadera de eventos después de la enucleación y la resección. Además, no hay datos disponibles de la sobrevida a largo plazo en el NSQIP.
Por último, los resultados mejorados observados en la cohorte de enucleación pueden deberse a que esas operaciones se efectuaron en centros con alto volumen de casos y/o por cirujanos experimentados.
No obstante, ni la experiencia del cirujano, ni el volumen de casos hospitalario, son recolectados como parte del NSQIP y, por lo tanto, esas variables no estuvieron disponibles para incluirlas en los modelos de regresión y análisis.
| Conclusión |
En conclusión, la enucleación de TPNE pequeños ofrece varias ventajas sobre la resección formal, incluyendo reducción en el tiempo operatorio, transfusiones, desarrollo de complicaciones postoperatorias y acortamiento de la DEH postoperatoria.
A pesar de esos beneficios, la enucleación está siendo realizada a nivel nacional en una minoría de los pacientes, y esa observación no ha cambiado con el tiempo. Tomada en conjunto, la enucleación puede ser una estrategia subutilizada y una manera importante para reducir la morbilidaden pacientes seleccionados sometidos a pancreatectomía en Norteamérica.
Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi