Os médicos podem encontrar eosinofilia no sangue ou tecido, em um hemograma completo com contagem diferencial de glóbulos brancos ou em patologia tecidual.

O artigo desenvolvido por Kuang e colaboradores (2020) revisou a biologia dos eosinófilos e as definições de eosinofilia sanguínea. Dificuldades em definir eosinofilia tecidual, bem como condições associadas à eosinofilia também foram discutidas, e uma abordagem geral para sua avaliação foi discutida.

Os desafios futuros incluíram determinar quais doenças associadas a eosinófilos podem se beneficiar da terapia direcionada a eosinófilos e identificar biomarcadores para atividade e diagnóstico da doença.

Os eosinófilos são células mieloides, ou seja, são células que surgem da medula óssea e são liberadas quando maduras, circulam na periferia e se tornam células residentes nos tecidos. O desenvolvimento de eosinófilos é dependente de várias citocinas, incluindo interleucina (IL) IL-5, IL-3 e fator estimulador de colônia de granulócitos-macrófagos (GM-CSF).

A IL-5 também é essencial para a ativação e sobrevivência dos eosinófilos. Embora sejam encontradas na circulação, acredita-se que sejam principalmente células que habitam os tecidos, onde são 100 vezes mais abundantes. No sangue, os eosinófilos têm meia-vida de 8 a 18 horas após deixarem a medula óssea. Não está claro quanto tempo eles vivem em diferentes tecidos e é possível que sua sobrevivência possa ser estendida/mantida devido a fatores exógenos como IL-5.

As eletromicrografias revelam que os eosinófilos contêm vários tipos de grânulos: primários, secundários (específicos para eosinófilos), pequenos e microgrânulos (vesículas secretoras).

• Os grânulos primários são redondos e uniformemente densos e são compostos pela proteína cristal de Charcot-Leyden (galectina-10), que forma os conhecidos cristais de Charcot-Leyden associados ao escarro de pacientes com asma, descritos anos antes da descoberta dos eosinófilos. Apesar dessa associação conhecida, sabe-se agora que esses cristais não são patognomônicos para asma e podem se formar em qualquer lugar onde haja excesso de renovação de eosinófilos.
   
• Os grânulos secundários ou específicos dos eosinófilos possuem um núcleo eletrodenso e são circundados por uma matriz eletrolúcida. Estes grânulos são constituídos por 4 proteínas: proteína básica maior, integrada na parte central; peroxidase eosinofílica; neurotoxina derivada de eosinófilos e proteína catiônica de eosinófilos. Dentro dos grânulos específicos de eosinófilos estão também várias quimiocinas pré-formadas, fatores de crescimento e citocinas, como IL-4, IL-2, GM-CSF, IL-5, IL-13, CCL5/regulado por ativação, linfócitos expressos e secretados T normal e eotaxina.
   
• Os pequenos grânulos contêm fosfatase ácida e arilsulfatase. Por outro lado, as vesículas secretoras, também conhecidas como microgrânulos, são em forma de haltere e contêm vários receptores, moléculas de adesão e albumina.

Os eosinófilos também contêm corpos lipídicos que diferem dos grânulos por serem circundados por uma monocamada de fosfolipídios. Os corpos lipídicos são os sítios de síntese de leucotrienos e sua formação é induzida sob várias condições inflamatórias experimentais, bem como em resposta a diferentes estímulos.

Os eosinófilos usam uma variedade de processos de desgranulação para liberar seletivamente ou completamente seu conteúdo celular. Esses processos incluem exocitose clássica (grânulos individuais se fundindo com a membrana plasmática e descarregando sua carga); exocitose composta (vários grânulos se fundem entre si e com a membrana plasmática) e, pouco a pouco, ocorre a desgranulação (pequenos componentes dos grânulos se desprendem e se fundem com a membrana plasmática) e, finalmente, a citólise dos eosinófilos. A forma como esses processos são regulamentados ainda está sob investigação.

Por outro lado, os eosinófilos também liberam redes ou armadilhas de DNA com conteúdo intacto de grânulos livres, sendo esta uma via regulada de morte celular em uma armadilha extracelular mediada por eosinófilos, conhecida como ETose. Recentemente, a ETosis foi diretamente associada à formação de cristais de Charcot-Leyden.

Acredita-se que os eosinófilos sejam células efetoras na defesa do organismo contra infecções parasitárias, embora seu mecanismo de ação possa diferir dependendo do parasita. Um mecanismo de ação proposto é a liberação de proteínas granulares de eosinófilos tóxicas através da ETose. Outros mecanismos incluem a morte celular citotóxica dependente de anticorpos, que na esquistossomose é realizada tanto por eosinófilos quanto por neutrófilos.

Os eosinófilos podem usar mecanismos semelhantes para causar dano tecidual e inflamação em eosinófilos associados à doença.

No entanto, camundongos com deficiência de eosinófilos podem eliminar algumas infecções parasitárias, sugerindo que há pelo menos redundância nas defesas antiparasitárias do corpo.

Mais recentemente, aos eosinófilos foram atribuídos papéis na manutenção das células plasmáticas da medula óssea, nas respostas de recuperação às vacinas e na modulação de uma variedade de respostas mediadas por células T, bem como papéis no reparo tecidual, metabolismo de glicose e gordura e na vigilância do tumor. Muitos desses estudos foram feitos em modelos animais e a extensão para humanos ainda não foi realizada. Estudos em murinos também sugeriram que os eosinófilos podem ser divididos em subconjuntos inflamatórios ou homeostáticos e não está claro se estes existem em humanos.

Os autores atribuem grande importância ao papel dos eosinófilos na patogênese da doença alérgica. Eles estão fisicamente presentes nas vias aéreas de pacientes com asma eosinofílica, nos pólipos daqueles com pólipo-rinossinusite crônica e no trato gastrointestinal (GI) daqueles com doença GI eosinofílica (EGD). Eles também podem estar presentes na pele de pacientes com erupções cutâneas relacionadas a drogas.

> Eosinofilia sanguínea

Em geral, o grau de eosinofilia é definido pela contagem absoluta de eosinófilos (número de eosinófilos circulantes no sangue periférico). Essa pode ser determinada multiplicando a contagem total de leucócitos pela porcentagem de eosinófilos. Sua faixa normal no sangue é de 0 a 500 células/mm3 e a porcentagem típica é <5% da contagem de glóbulos brancos. No entanto, a presença de eosinofilia não pode ser determinada apenas pela porcentagem, pois a leucopenia leva a um aumento relativo na porcentagem de eosinófilos e vice-versa.

Os humanos apresentam variação diurna em vários parâmetros hematológicos, incluindo contagens de eosinófilos no sangue.

Um estudo recente mostrou uma variabilidade mediana dentro do indivíduo de 40 células/mm³, ou 20%, com um pico ocorrendo à 1h da manhã, mas naqueles com contagens de eosinófilos dentro da faixa normal, o máximo ocorreu ao meio-dia. A mudança na contagem de eosinófilos dentro do mesmo indivíduo ao longo de 24 horas naqueles com eosinofilia é desconhecida.

A eosinofilia é definida como >500 eosinófilos/mm³. O grau de eosinofilia pode ser classificado como leve (500–1.500 células/mm3), moderado (1.500–5.000 células/mm3) ou grave (>5.000 células/mm3). A hipereosinofilia é definida como eosinofilia moderada a grave (≥1500 células/mm3). Para atender à definição de das síndromes hiperosinofílicas (SHE), é necessária evidência de lesão de órgão-alvo causada por hipereosinofilia.

Acredita-se comumente que o grau de eosinofilia no sangue se correlaciona com a gravidade da doença, mas não há evidências para apoiar isso. Danos nos órgãos-alvo podem ocorrer com níveis moderados de eosinofilia. Um estudo recente descreveu um grupo raro de pessoas com hipereosinofilia assintomática e sem evidência de lesão de órgãos-alvo, apesar da avaliação extensa e regular.

Alguns medicamentos (por exemplo, corticosteroides) e condições médicas transitórias (infecção bacteriana) também podem mascarar um grau aumentado de eosinofilia, suprimindo temporariamente a contagem absoluta de eosinófilos. Portanto, a avaliação clínica e o contexto são importantes.

> Eosinofilia tecidual

Sob condições homeostáticas, a maioria dos eosinófilos reside nos tecidos, principalmente no trato GI, exceto no esôfago. Eles também são encontrados no timo, glândulas mamárias e útero.

A residência tecidual é regulada pela expressão de células recrutadoras de eosinófilos nos tecidos, como a eotaxina 1. Sob condições patológicas, os eosinófilos são recrutados de outros locais anatômicos, incluindo pulmão, pele e esôfago, e podem ser aumentados ainda mais em locais que normalmente já contêm eosinófilos, como o estômago. No entanto, os limites para o que é considerado um aumento patológico não estão bem definidos.

A experiência com eosinofilia esofágica mostra como isso pode mudar. Em 2007, para fins de pesquisa e atendimento clínico, foi estabelecido um padrão de consenso multidisciplinar de médicos interessados ​​em esofagite eosinofílica. No cenário clínico e com sintomas apropriados, na ausência de resposta a um teste de inibidores da bomba de prótons (IBPs) de alta dose (para tratar a doença do refluxo gástrico), o tecido mostrando um pico de contagem de eosinófilos de 15 ou mais eosinófilos/alta potência campo foi acordado como o padrão mínimo para o diagnóstico de esofagite eosinofílica. Esse padrão era frequentemente acompanhado por outras características histológicas, como hiperplasia da zona basal, aparência desgranulada de eosinófilos e presença de microabscessos eosinofílicos. Estudos subsequentes revelaram uma entidade descrita como sensível aos IBPs.

A eosinofilia esofágica e os estudos transcriptômicos sugeriram que essa entidade se assemelha mais à esofagite eosinofílica do que à doença do refluxo gástrico. Portanto, a maioria das diretrizes atuais sugere que um teste de IBPs em altas doses não é necessário para estabelecer um diagnóstico de esofagite eosinofílica se o quadro clínico correto estiver presente. Os IBPs podem ser considerados como tratamento inicial para esofagite eosinofílica, embora ainda não se saiba se os pacientes com eosinofilia esofágica que respondem aos IBPs permanecem responsivos a esse tratamento. Além do esôfago, os eosinófilos são normalmente encontrados no trato GI e, portanto, podem desempenhar um papel na manutenção da homeostase.

Existem poucos estudos descrevendo os níveis de eosinófilos no tecido GI normal. Debrosse et al. conduziram um estudo em crianças de um hospital pediátrico que foram submetidas à endoscopia com biópsias e foram consideradas normais. Como limiar para eosinofilia tecidual, foi proposto o uso de 2 vezes a contagem máxima de eosinófilos em cada segmento GI. Esse método resulta em diferentes segmentos do intestino grosso com diferentes fatias, sendo o cólon ascendente o mais alto limiar para diagnóstico.

Atualmente, a eosinofilia gástrica é aceita se houver 30 eosinófilos/campo de alta potência em pelo menos 5 campos de alta potência, para fins de história clínica e inscrição em estudo natural, com limiar semelhante para o intestino delgado. Mais estudos são necessários para determinar se o número de eosinófilos por si só define a doença em cada segmento do trato GI e até que limiar.

O contexto clínico é importante. O valor anormal é novo? É persistente? Quais são os sintomas clínicos e medicamentos concomitantes associados à anormalidade laboratorial e como isso muda ao longo do tempo e/ou do tratamento? Portanto, uma história e exame físico completos são essenciais nesse cenário.

A eosinofilia leve em um paciente em uso de altas doses de corticosteroides enquanto febril seria interpretada de forma diferente de um paciente sem sintomas, mas com eosinofilia moderada. Por outro lado, se os eosinófilos são patogênicos e causadores de doenças ou se fazem parte do meio celular recrutado para o local da doença permanece uma questão em aberto.

A eosinofilia está associada a várias condições médicas, incluindo doenças alérgicas e condições específicas, desde as mais comuns, como reação a medicamentos, até doenças eosinofílicas raras, como SHE.

> Infecções

A eosinofilia está classicamente associada a doenças parasitárias (p. ex., helmintíase). Uma abordagem é considerar as características do paciente, viagens anteriores e histórico de exposição, fornecendo orientação para avaliação. Se um paciente é suspeito de ter uma infecção parasitária, o encaminhamento a um especialista em doenças infecciosas pode ser justificado. A infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) pode estar associada à eosinofilia, embora existam fatores de confusão, como uso de medicamentos ou infecções oportunistas ou parasitárias concomitantes.

Em um estudo de caso-controle, cerca de 10% dos pacientes com HIV não tratados anteriormente apresentavam eosinofilia sanguínea e carga viral de RNA do HIV ligeiramente maior, sem diferenças de idade, sexo, raça ou contagem inicial de CD4, em comparação com um grupo de pacientes controle com HIV e sem eosinofilia sanguínea ou tratamento prévio.

No estudo, a presença de exantema, incluindo foliculite eosinofílica (embora não exclusiva) foi mais provável em pacientes com eosinofilia sanguínea (46% no grupo caso vs 25% no grupo controle). Infecções micobacterianas tuberculosas e não tuberculosas estão associadas à eosinofilia. É importante notar que as infecções bacterianas estão associadas à eosinopenia.

O tratamento é direcionado para a infecção subjacente. A resolução da infecção geralmente está associada à diminuição ou resolução da eosinofilia, embora isso possa não ocorrer imediatamente.

Em um estudo de infecção por Strongyloides stercoralis na Índia rural, a eosinofilia diminuiu 6 meses após o tratamento e, em alguns casos, não foi resolvida. Raramente, a SHE pode ocorrer como resultado de infecções parasitárias ativas enquanto o tratamento nesses casos ainda é direcionado à causa infecciosa subjacente.

> Medicamentos

Os medicamentos são a causa mais comum de eosinofilia persistente em países desenvolvidos, mas o achado laboratorial não é sensível nem específico para uma reação medicamentosa. Em um estudo de reações cutâneas agudas a medicamentos em pacientes hospitalizados (n = 55), eosinofilia sanguínea (definida como >700 células/mm³) foi observada em apenas 18%, e eosinófilos teciduais foram observados em 24% dos casos.

Por outro lado, apenas metade daqueles com eosinófilos teciduais comprovados por biópsia (12% dos casos) apresentavam eosinofilia sanguínea concomitante. Portanto, a ausência de eosinofilia no sangue ou de eosinófilos detectados na biópsia de tecido não deve ser usada para descartar alergia ou reação medicamentosa eosinofílica.

Por outro lado, existem muitas reações alérgicas a medicamentos que não se acredita serem mediadas ou associadas a eosinófilos, incluindo hipersensibilidade tipo 1 mediada por imunoglobulina (Ig) E, hipersensibilidade tardia (dermatite de contato), doença do soro e necrólise epidérmica tóxica/Stevens -Síndrome de Johnson.

As reações medicamentosas associadas à eosinofilia podem variar de eosinofilia benigna e transitória com ou sem erupção cutânea a envolvimento mais grave de órgãos internos, como na reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (ESS).

Em um estudo prospectivo unicêntrico que investigou reações medicamentosas eosinofílicas em pacientes hospitalizados, a incidência de reações medicamentosas associadas a eosinófilos foi de 16,67/10.000 admissões, sendo 56% assintomáticos, 13% com reações teciduais na pele e tecidos moles, 7% com envolvimento visceral e 23% com apresentação clínica compatível com ESE.

O quadro ESS é uma doença com risco de vida.

Apresenta-se tardiamente (semanas) após o início da droga, com sintomas que incluem febre (90 a 100%), muitas vezes alta, juntamente com erupção cutânea morbiliforme. Também pode haver inchaço facial na fase inicial. Esses sintomas podem ser acompanhados de envolvimento visceral. Os 2 mais comuns são envolvimento hepático e linfadenopatia, mas podem incluir miocardite, colite, pneumonite e distúrbios do sistema nervoso central.

Os medicamentos comumente associados a essa síndrome são: alopurinol, sulfassalazina, antibióticos (ß-lactâmicos, minociclina, dapsona, sulfametoxazol, vancomicina), anticonvulsivantes (lamotrigina, ácido valpróico, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína), antirretrovirais (abacavir, nevirapina, raltegravir, efavirenz) e ranelato de estrôncio.

Acredita-se que a causa da doença seja uma combinação de células T CD81 ativadas direcionadas contra a droga e os vírus. Os achados laboratoriais incluem eosinofilia, alterações no meio de citocinas T helper e reativação viral – detectada pela reação em cadeia da polimerase do vírus do herpes humano (HHV) 6.

Recentemente, os fatores associados a drogas ou causas específicas começaram a ser analisados. Exemplos incluem a correlação do fator tímico sérico aumentado e níveis de ativação regulada por quimiocinas (CART)/CCL17 em pacientes com ESS com reativação de HHV6 e diferenças clínicas e laboratoriais entre aqueles com ESS causada por lamotrigina vs. outras drogas. Embora existam estudos que isolaram células T do sangue e da pele para medicamentos específicos de pacientes com ESS, atualmente não há evidências para determinar qual medicamento é responsável.

O diagnóstico da ESE pode ser difícil devido a um quadro clínico incompleto ou apresentação atípica, o que levou ao desenvolvimento de sistemas de pontuação diagnóstica para simplificar a abordagem. Um exemplo é a pontuação RegiSCAR. O tratamento de casos leves de ESS inclui a descontinuação do medicamento e medidas de suporte. As manifestações cutâneas podem ser tratadas com corticosteroides tópicos. Em pacientes com envolvimento visceral, altas doses de corticosteróides são frequentemente utilizadas. A recuperação completa após a retirada do medicamento pode levar semanas ou meses.

Estudos retrospectivos anteriores relatam uma mortalidade de 5-10%, enquanto um estudo prospectivo recente relatou 2 mortes entre 117 participantes (1,7%) durante a fase aguda. Embora qualquer medicamento possa causar uma reação, foi reconhecido que eles são mais conhecidos por causar reações específicas, como as descritas acima para ESS. Em alguns casos, essas reações são causadas por uma suscetibilidade genética. Por exemplo, reações adversas cutâneas graves em resposta ao abacavir, alopurinol, carbamazepina e nevirapina são mais prováveis ​​de ocorrer em indivíduos com alelos específicos do antígeno leucocitário humano. (HLA).

O teste de alelos HLA é atualmente recomendado antes de iniciar carbamazepina e abacavir. Também é importante perguntar ao paciente sobre o uso de suplementos e medicamentos de venda livre.

A síndrome da mialgia eosinofílica foi descrita após exposição a um contaminante no suplemento L-triptofano no final da década de 1980, causando espessamento da pele, mialgia e comprometimento de outros órgãos. Por outro lado, também ocorrem reações alérgicas medicamentosas que não estão associadas à eosinofilia nem mediadas por eosinófilos, como a síndrome de Stevens-Johnson.

> Malignidade

Uma neoplasia oculta pode estar associada à eosinofilia sanguínea. Em pacientes com eosinofilia persistente de início recente sem causa clara e idade apropriada, é necessária a avaliação da presença de malignidade. Uma história completa e exame físico podem revelar sinais e sintomas, como febre, calafrios, perda de peso, linfadenopatia ou esplenomegalia, para direcionar a avaliação específica.

A avaliação bioquímica pode revelar anormalidades em outros parâmetros hematológicos (por exemplo, citopenias, células com aparência displásica no esfregaço). Nesses casos, uma causa hematológica de eosinofilia deve ser procurada com encaminhamento a um especialista. Várias formas de mastocitose também estão associadas a eosinofilia significativa, mas nesses casos o tratamento é adaptado à mastocitose. Por outro lado, depois que a malignidade é removida ou tratada, a eosinofilia geralmente se resolve. Em transplantes de células-tronco para o tratamento de malignidade, a eosinofilia pós-transplante às vezes pode ser vista como parte do enxerto vs. doença do hospedeiro.

> Distúrbios autoimunes/desregulação imune

Vários distúrbios autoimunes estão associados à eosinofilia sanguínea leve a moderada. Em alguns casos, os eosinófilos também são encontrados no local da doença, como na granulomatose eosinofílica com poliangeíte (EGPA, anteriormente conhecida como Churg-Strauss). Não está claro se os eosinófilos causam danos diretos; se eles estão tentando resolver a inflamação ou são espectadores inocentes. Em geral, os tratamentos para doenças autoimunes com ou sem eosinofilia sanguínea são os mesmos.

Um estudo recente de fase 3 de terapia anti-IL-5 para tratar AGE sugeriu que os próprios eosinófilos desempenham algum papel patogênico, porque houve uma diminuição significativa nos surtos da doença em pacientes tratados, apesar da redução gradual da terapia concomitante com corticosteróides, que visaria além dos eosinófilos. Atualmente, a terapia anti-IL-5 é considerada aprovada para AGE. Ainda não foi estabelecido se a terapia direcionada a eosinófilos seria útil em outras doenças autoimunes.

> Doenças com eosinofilia sanguínea associada

As imunodeficiências primárias (IDPs) estão associadas à eosinofilia e, menos frequentemente, essa associação pode ser mais evidente na idade adulta, com apresentação clínica compatível com uma variedade de doenças autoimunes. Uma explicação para a correlação é que repertórios oligoclonais/linfócitos restritos, como os observados em vários PIDs, levam à eosinofilia e isso foi demonstrado experimentalmente em um modelo murino. Mais uma vez, o tratamento definitivo é direcionado ao PID subjacente.

> Distúrbios atópicos

A eosinofilia leve a moderada pode estar associada a uma ampla variedade de distúrbios atópicos, incluindo dermatite atópica, rinite alérgica e asma. A doença gastrointestinal eosinofílica (EGID), como a esofagite eosinofílica, é diagnosticada com base na eosinofilia tecidual em conjunto com o contexto clínico. Na esofagite eosinofílica, geralmente há uma eosinofilia sanguínea muito leve, enquanto na gastroenterite eosinofílica (envolvimento do estômago ou intestino delgado), foi encontrada eosinofilia sanguínea moderada a grave, mas estudos maiores, necessários para confirmar, estão em andamento.

Muitas dessas doenças são tratadas com corticosteróides (tópicos ou sistêmicos), que têm como alvo tanto os eosinófilos quanto outras células imunes, como os linfócitos, que podem ser a população de células incitantes. No caso da EGID, dietas empíricas de eliminação de alimentos também têm sido utilizadas, principalmente na população pediátrica, e na esofagite eosinofílica apresentam eficácia de 70-80%. Mais recentemente, o tratamento com terapias direcionadas a eosinófilos em um subgrupo de pacientes com asma eosinofílica usando anti-IL-5 ou anti-IL-5R resultou em aumento da função pulmonar e diminuição das crises da doença.

Ambos os tipos de biológicos já foram aprovados para uso como adjuvante às terapias de manutenção na asma grave com um fenótipo eosinofílico (moderado a grave para anti-IL-5R). Esse achado sugeriu que os eosinófilos desempenham um papel patogênico direto, pelo menos em certos endótipos de asma.

Em contraste, o tratamento com anti-IL-4RA (que bloqueia a sinalização de IL-4-IL-13) naqueles com asma moderada a grave resultou em melhora clínica semelhante, mas foi acompanhado por aumentos transitórios nas contagens de eosinófilos periféricos, bem como nos níveis séricos de proteína de grânulos de eosinófilos. Com algumas exceções individuais, a eosinofilia resultante não pareceu causar danos ou afetar a eficácia, embora não tenha sido encontrada em uma análise de subgrupo que estratificou pacientes com diferentes graus de eosinófilos no sangue periférico aumentados.

Em outras condições, a eosinofilia pode estar associada à embolização de colesterol, irradiação e insuficiência adrenal. A eosinofilia pode estar associada à embolização de colesterol, irradiação e insuficiência de adrenalina.

A SHE compreende um grupo de doenças raras definidas por ter uma contagem persistente de eosinófilos no sangue ≥1500 células/mm³ (por pelo menos 4 semanas, a menos que seja necessário tratamento iminente) e evidência de lesão de órgão-alvo resultante dessa eosinofilia. Essa definição evoluiu ao longo dos anos desde que Chusid descreveu a doença pela primeira vez. Uma forma de subdividir este grupo pode ser em subtipos clínicos.

Na SHE mieloide, há uma aberração genética na linhagem das células eosinofílicas e/ou mieloides, acompanhada de aparência displásica de eosinófilos, aumento dos níveis séricos de vitamina B12 e triptase e sinais clínicos que podem incluir esplenomegalia. Na SHE linfóide, há uma população clonal aberrante de células T (geralmente CD3dimCD4 positivas) que secretam altos níveis de IL-5, promovendo assim a eosinofilia.

Às vezes, pacientes com eosinofilia restrita a um único órgão, como EGID, apresentam eosinofilia no sangue periférico e atendem aos critérios SHE, e esses pacientes são classificados como sobreposição de SHE. Esta síndrome associada é uma categoria usada para SHE que se desenvolve na presença de uma malignidade ou infecção parasitária, ou uma reação a drogas. A SHE familiar consiste em famílias raras com herança autossômica dominante de eosinofilia sanguínea, muitas vezes sem muitos sintomas.

Um pequeno grupo de pacientes apresenta hipereosinofilia, mas não apresenta sintomas discerníveis ou lesão de órgãos-alvo, apesar da avaliação deliberada ao longo de vários anos. Essas pessoas são consideradas com hipereosinofilia de significado desconhecido e permanecem sem tratamento, mas monitoradas ao longo dos anos.

Além da história e do exame físico, seria útil obter outro hemograma completo com diferencial (para procurar eosinofilia), painel metabólico básico, teste de função hepática e esfregaço de sangue periférico para verificar displasia celular. Dependendo do contexto clínico (e da urgência) e das causas prováveis, a investigação para eosinofilia difere e, às vezes, justifica-se o encaminhamento a um subespecialista.

Seria razoável encaminhar pacientes idosos com linfadenopatia, febre, perda de peso e citopenias a um hematologista/oncologista.

Pacientes com eosinofilia devem ser avaliados quanto à associação com uma longa história de sintomas gastrointestinais, como disfagia, especialmente por um gastroenterologista e um alergista/imunologista com experiência em EGIE. Além disso, homens jovens com evidência recente de disfunção cardíaca e eosinofilia grave devem ser avaliados com urgência para SHE mielóide, com biópsia de medula óssea e testes para alterações genéticas causadoras, incluindo a translocação FIP1L1-PDGFRA.

Os testes de triagem incluem triptase sérica, vitamina B12, IgE sérica e citometria de fluxo para células T aberrantes, bem como testes cardíacos, pulmonares e de imagem, se indicados. Não existem testes validados para determinar os desencadeantes dietéticos de EGID em doenças gastrointestinais, exceto a repetição de amostragem invasiva de tecidos e, portanto, não é útil medir um painel de alimentos IgE ou IgG4 específicos.

A dosagem de IL-5 sérica até agora não tem sido útil para determinar a causa da eosinofilia, embora seja um preditor de resposta à terapia anti-IL-5 em um subconjunto de pacientes com síndrome hipereosinofílica. Por outro lado, há poucos dados indicando que o nível sérico de IL-5 é afetado por medicamentos como os corticosteróides. Todas as 4 proteínas de grânulos de eosinófilos (MBP, EDN, EPO, ECP) ​​podem ser medidas no sangue e em outros fluidos e tecidos corporais, mas as correlações exatas com o diagnóstico e a atividade da doença permanecem indefinidas. Por outro lado, a eosinofilia sanguínea isolada e assintomática pode ser o sinal mais precoce de SHE.

A investigação inicial para SHE deve incluir avaliação de SHE mielóide se a contagem absoluta de eosinófilos estiver acentuadamente aumentada (> 5.000 células/mm³) com exames de sangue (triptase, vitamina B12), testes genéticos para mutações associadas, como FIP1L1/PDGFRA e avaliação da medula. Se o quadro clínico permanecer preocupante (paciente do sexo masculino com níveis elevados de triptase/B12, presença de esplenomegalia e eosinófilos displásicos) apesar do teste genético negativo, o encaminhamento a um especialista em SHE vale a pena porque foram encontrados falsos negativos.

Como os sintomas podem ocorrer sem aviso prévio, é útil monitorar periodicamente a contagem aumentada de eosinófilos na ausência de sintomas ou evidência de lesão de órgão-alvo, com história e exame físico trimestral ou anual, acompanhados de testes direcionados. Não há recomendações de consenso publicadas sobre o intervalo e as modalidades de teste porque os pacientes podem ter tipos muito diferentes de órgãos-alvo afetados.

Exames de sangue anuais, testes de função pulmonar e ecocardiograma são razoáveis ​​naqueles com hipereosinofilia, especialmente nos primeiros 5 anos. Naqueles com SHE sobreposta (por exemplo, EGID, granulomatose eosinofílica com poliangeíte), aumentos nas contagens de eosinófilos podem preceder ou acompanhar um surto da doença, e essas contagens geralmente retornam à linha de base do paciente com o tratamento.

Se os sintomas que acompanham esse surto da doença forem diferentes ou novos, uma avaliação específica desses achados deve ser feita para elucidar se eles são causados ​​por um novo processo de doença ou relacionados a eosinófilos.

Nos últimos anos, a terapia direcionada a eosinófilos demonstrou reduzir os surtos da doença e obteve a aprovação da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para asma eosinofílica grave (anti-IL-5, mepolizumabe [100 mg por via subcutânea] e reslizumabe [peso estabelecido]; anti-IL-5R, benralizumab) e granulomatose eosinofílica com poliangeíte (mepolizumab 300 mg por via subcutânea).

Em casos de SHE refratário com risco de vida, mepolizumabe em altas doses (300 a 700 mg) pode ser apropriado aplicando-o ao estudo de uso compassivo (NCT00244686). Um pequeno estudo de fase 2 de benralizumab (anti-IL-5R) para pacientes com SHE grave mostrou supressão da eosinofilia periférica e melhora sintomática ao longo de 48 semanas em 74% dos pacientes. Ensaios multicêntricos de fase 3 maiores ainda são necessários para ambos os biológicos no tratamento de SHE.

Drogas que têm como alvo outros receptores de membrana de eosinófilos ou que reduzem a contagem de eosinófilos sem um mecanismo definido estão sendo avaliadas em uma variedade de condições associadas a eosinófilos.

Se os biológicos IL-5/IL-5R ou outras terapias direcionadas a eosinófilos serão úteis em outras doenças agudas ou crônicas associadas a eosinófilos permanece um enigma. Por exemplo, seriam úteis nos casos agudos de ESS? Eles poderiam bloquear a eosinofilia e as reações pós-tratamento durante o tratamento de certas helmintíases? Estas são questões inexploradas.

Há mais de uma década de dados de segurança sobre o uso de terapia anti-IL-5 para SHE de um estudo de uso compassivo. No entanto, os efeitos de depleção de eosinófilos a longo prazo da terapia anti-IL-5R (benralizumab) são desconhecidos e podem ser diferentes porque essa terapia parece resultar em uma depleção mais completa de eosinófilos, incluindo residentes em tecidos.

Por outro lado, os eosinófilos podem não ser patogênicos em todas as condições às quais estão associados. Os autores esperam que, na próxima década, o uso desses novos produtos biológicos direcionados aos eosinófilos revele em qual doença a redução dos níveis de eosinófilos é benéfica.

Resumo e comentário objetivo: Dra. Marta Papponetti