El asma afecta a más de 300 millones de personas en todo el mundo. Caracterizado por síntomas variables de dificultad para respirar, tos y opresión en el pecho, el asma se asocia con inflamación crónica de las vías respiratorias, limitación reversible del flujo de aire espiratorio e hiperreactividad de las vías respiratorias.¹  

 En el asma difícil de tratar, el control deficiente puede estar relacionado con una mala adherencia a los glucocorticoides inhalados, una técnica de inhalación incorrecta y condiciones coexistentes, incluida la exposición a alérgenos e irritantes.²   

El asma que es difícil de tratar se considera grave cuando el control sigue siendo deficiente a pesar de las medidas que abordan adecuadamente cada una de estas tres variables.^3,4

Hasta el 10% de los adultos y el 2,5% de los niños con asma tienen asma grave, con una calidad de vida reducida y un mayor riesgo de limitación fija del flujo de aire, exacerbaciones, uso de recursos de atención médica, hospitalización y muerte.⁵   

Los pacientes con asma severa tienen síntomas persistentes o exacerbaciones frecuentes que requieren repeticiones de glucocorticoides, terapia de mantenimiento con glucocorticoides orales, o ambos, a pesar del tratamiento adecuado con dosis altas de glucocorticoides inhalados, β2 agonistas de acción prolongada, y antagonistas muscarínicos de acción prolongada.¹  En estos pacientes, es necesario el tratamiento adicional, que puede incluir terapias biológicas, para reducir la carga de la enfermedad.

El asma grave es un síndrome heterogéneo que abarca varios fenotipos clínicos que difieren según la edad de inicio del asma (inicio en la infancia vs. inicio en la edad adulta), presencia o ausencia de alergia y otras condiciones coexistentes, severidad de la limitación del flujo aéreo, frecuencia de las exacerbaciones, respuesta al tratamiento y pronóstico.⁶  

El asma grave también es biológicamente heterogéneo, con distintos patrones de inflamación de las vías respiratorias definidos por los granulocitos predominantes en el esputo o especímenes en la biopsia bronquial y a menudo identificados por medio de sangre o biomarcadores de respiración exhalada.

El asma tipo 2 de inflamación alta (tipo 2-alta) está caracterizado por inflamación eosinofílica de las vías respiratorias, que se asocia con recuentos elevados de eosinófilos en sangre o elevaciones de óxido nítrico exhalado fraccional (FENO), mientras que el asma tipo 2 de baja inflamación (tipo 2-bajo) abarca el asma neutrofílica y el asma paucigranulocítica; la coexistencia de inflamación eosinofílica y neutrofílica de las vías respiratorias caracteriza el asma granulocítica mixta.⁷   

Aproximadamente el 50% de los casos de asma leve a moderada y probablemente una mayor proporción de casos de asma grave son asma tipo 2-alta.^8,9 Esta revisión describe los conocimientos recientes sobre la inflamación tipo 2 en el asma y los tratamientos biológicos actualmente disponibles, incluido su mecanismo de acción, eficacia y seguridad en niños y adultos con asma grave.

Las citocinas de tipo 2 incluyen interleucina-5, interleucina-4 e interleucina-13.¹⁰ La interleucina-5 promueve la proliferación, diferenciación, activación y supervivencia de los eosinófilos. El número de eosinófilos en sangre periférica, el líquido de lavado broncoalveolar y las muestras de biopsia bronquial se correlacionan directamente con la gravedad del asma.¹¹

La interleucina-4 y la interleucina-13, que comparten el receptor de interleucina-4 α (interleucina-4Rα), tienen muchas funciones superpuestas. La interleucina-4 juega un papel clave en la diferenciación de linfocitos T auxiliares CD4+ tipo 2 e impulsa el cambio de isotipo de IgE en linfocitos B. La interleucina-13 induce la contracción de las células del músculo liso de las vías respiratorias y estimula el óxido nítrico sintetasa inducible en las células epiteliales bronquiales, lo que conduce a un aumento de FENO.

La inflamación tipo 2 en el asma es generalmente suprimida por los glucocorticoides, como lo demuestra una disminución rápida de FENO (mediada por la interleucina-13 de las vías respiratorias) cuando se inicia el tratamiento con glucocorticoides inhalados y ocurre una disminución inmediata en los recuentos de eosinófilos en sangre (mediados por la interleucina-5 sistémica) con el uso de glucocorticoides orales. Sin embargo, en un subgrupo de pacientes con asma grave, persiste la eosinofilia de las vías respiratorias a pesar del uso de glucocorticoides inhalados a dosis altas o de glucocorticoides orales.¹²

Las citocinas tipo 2 y la Ig E se han destacado como objetivos terapéuticos para el asma en base a modelos preclínicos de inflamación alérgica eosinofílica de las vías respiratorias. ¹⁰ Sin embargo, la traducción exitosa en tratamientos para el asma requirió dos conocimientos cruciales sobre la patogénesis del asma: una apreciación de la heterogeneidad clínica y biológica del trastorno (tipo 2–alta versus tipo 2-baja)⁷   y el descubrimiento de la fuerte asociación entre la inflamación eosinofílica de las vías respiratorias y el riesgo de exacerbaciones.¹³ Estos conocimientos llevaron a la selección de medicamentos para pacientes con asma eosinofílica y para aquellos con antecedentes de exacerbaciones.

El anticuerpo monoclonal anti-IgE omalizumab fue el primer agente biológico aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento del asma. Al apuntar al fragmento Fc de la IgE, omalizumab reduce los niveles de IgE libre en el suero e inhibe la unión de IgE a su receptor de alta afinidad en mastocitos y basófilos. En modelos de desafío con alérgenos en pacientes con asma alérgica leve, omalizumab limita las respuestas asmáticas de fase temprana y tardía inducidas por alérgenos.¹⁴

Omalizumab está aprobado para su administración subcutánea en personas de 6 años de edad o mayores que tienen asma alérgica de moderada a grave, con una prueba de punción cutánea positiva o IgE específica de alérgeno a un aeroalérgeno perenne, y cuyos síntomas no se controlan con glucocorticoides inhalados.

Una revisión que evaluó 25 ensayos clínicos concluyó que omalizumab redujo las exacerbaciones del asma y las hospitalizaciones, con pequeñas mejoras en la calidad de vida y la función pulmonar.¹⁵ La anafilaxia ocurre en el 0,1 a 0,2% de los pacientes, más frecuentemente con una de las primeras tres dosis, y una advertencia de recuadro negro recomienda precauciones, que incluyen administrar el agente en un entorno de atención médica y proporcionar a los pacientes autoinyectores de adrenalina.

La mayoría de los estudios de omalizumab involucraron a pacientes con asma de moderada a grave que estaban recibiendo glucocorticoides inhalados, con sólo unos pocos estudios con pacientes con asma grave.

Casi todos los estudios incluyeron pacientes con asma alérgica y utilizaron niveles séricos umbrales de IgE total como criterio de inclusión. Aunque la dosis de omalizumab (75 a 375 mg administrado por vía subcutánea cada 2 a 4 semanas) se basa en el peso corporal y el nivel de IgE total en suero pretratamiento, el nivel absoluto de IgE total no predice con precisión una respuesta terapéutica.

En un análisis post hoc, las reducciones en las exacerbaciones del asma fueron mayores en los subgrupos de pacientes con FENO, eosinófilos en sangre y niveles séricos de periostina altos que en los subgrupos con valores bajos.¹⁶ Sin embargo, aún es necesaria la identificación de biomarcadores que predigan con precisión una respuesta terapéutica a omalizumab.¹⁷

Mepolizumab y reslizumab, anticuerpos monoclonales humanizados dirigidos contra el ligando interleucina-5, y benralizumab, que reduce los eosinófilos al unirse al receptor de interleucina-5 (interleucina-5R), son agentes biológicos aprobados por la FDA para el tratamiento de pacientes con asma eosinofílica severa. Aunque los estudios iniciales, que inscribieron a pacientes que tenían asma moderada sin evidencia de inflamación eosinofílica de la vía aérea, no pudieron mostrar un beneficio de los anti– anticuerpos contra la interleucina-5, los ensayos posteriores iniciados por investigadores mostraron reducciones significativas en las exacerbaciones entre los pacientes con asma eosinofílica.^12,18

En estudios de fase 3, el tratamiento adicional con mepolizumab (administrado por vía subcutánea o intravenosa) o reslizumab (administrado por vía intravenosa) redujo las tasas de exacerbación en aproximadamente un 50% y mejoró la calidad de vida relacionada con la salud en pacientes con asma eosinofílica severa propensa a exacerbaciones (es decir, pacientes con asma eosinofílica grave que tienen exacerbaciones recurrentes), independientemente de la presencia o ausencia de alergia.^19-21 Aunque se utilizaron diferentes valores de corte para los recuentos de eosinófilos en sangre en estos estudios, la eosinofilia en sangre fue un mejor predictor de una respuesta terapéutica al anticuerpo anti-interleucina-5 que los recuentos de eosinófilos en esputo o FENO. ^22,23  

En estudios observacionales del mundo real, adolescentes y adultos con asma eosinofílica grave que fueron tratados con mepolizumab (100 mg administrado por vía subcutánea cada 4 semanas) tuvieron menos exacerbaciones y hospitalizaciones, una menor carga de glucocorticoides orales y mejor control de síntomas y calidad de vida que en el año anterior.²⁴

En adultos con asma eosinofílica severa no controlada, el tratamiento con reslizumab (3 mg por kilogramo de peso corporal, administrado por vía intravenosa cada 4 semanas) se asoció con menos exacerbaciones, tanto en ensayos controlados aleatorios (ECAs) como en estudios del mundo real.^20,25

Los eventos adversos informados con mayor frecuencia en estudios de seguridad a largo plazo de mepolizumab y reslizumab fueron infecciones respiratorias, dolor de cabeza y empeoramiento del asma.^26,27 Entre 1028 pacientes que recibieron reslizumab intravenoso, se observaron tres casos de anafilaxia, lo que llevó a una advertencia de recuadro negro de la FDA.²⁷

Benralizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado, afucosilado que se dirige a la subunidad alfa de la interleucina-5R en los eosinófilos, induciendo apoptosis a través de citotoxicidad mediada por células, dependiente de anticuerpos.

En un estudio broncoscópico, benralizumab redujo el recuento de eosinófilos en el mucosa de las vías respiratorias y esputo en un 90% o más y suprimió completamente el número de eosinófilos en sangre.²⁸ En dos ensayos pivotales de fase 3 que involucraron adolescentes y adultos con tendencia a las exacerbaciones del asma grave, el tratamiento adicional con benralizumab (30 mg administrados por vía subcutánea cada 4 u 8 semanas) redujo significativamente la tasa de exacerbaciones y mejoró el volumen forzado espiratorio prebroncodilatador en 1 segundo (FEV₁), en comparación con el placebo, en pacientes con recuentos de eosinófilos basales en sangre de 300 por microlitro o más alto.^29,30

Dado que el régimen de benralizumab cada 8 semanas también mejoró rápidamente los síntomas del asma y la calidad vida relacionada con la salud,³¹ este régimen de dosificación ha sido elegido para autorización del mercado. Los estudios de extensión en el mundo real y de etiqueta abierta han confirmado la eficacia en la vida real y la seguridad a largo plazo de benralizumab en pacientes con asma eosinofílica severa.^32,33

Más exacerbaciones en el año anterior y un recuento más alto de eosinófilos en sangre al inicio son predictores predominantes de una respuesta mejorada a los anticuerpos anti-interleucina-5 y anti-interleucina-5R.^34,35 Sin embargo, una sola medición de eosinófilos, particularmente cuando es baja, puede ser insuficiente para establecer un diagnóstico de asma eosinofílica severa.^36,37

Los estudios han demostrado que los pacientes con asma eosinofílica del adulto o poliposis nasal concomitante tienen una buena respuesta a los anticuerpos anti–interleucina-5 o anti–interleucina-5R.^38,39 Por el contrario, en pacientes con un fenotipo eosinófilo de Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) y un historial de exacerbaciones, la terapia adicional con mepolizumab solo reduce modestamente las exacerbaciones, en comparación con el placebo; benralizumab no reduce las exacerbaciones.^40,41 Por lo tanto, es importante diferenciar el asma severa del EPOC.

Dupilumab, un anticuerpo monoclonal totalmente humano, inhibe la señalización de la interleucina-4 e interleucina-13 al unirse a interleucina-4Rα, que comparten. En el ensayo fundamental de fase 3 en pacientes con asma de moderada a grave no controlada, dupilumab redujo significativamente las exacerbaciones graves, incluidas las que conducen a visitas al departamento de emergencias u hospitalización, en comparación con el placebo.⁴²

Dupilumab también mejoró el control del asma, así como el FEV₁ prebroncodilatador y posbroncodilatador. ⁴³ Las reducciones en la frecuencia de las exacerbaciones y las mejoras en la función pulmonar fueron más pronunciadas entre pacientes con recuentos de eosinófilos en sangre de 150 por microlitro o superior o valores FENO de 25 partes por billón (ppb) o mayor al inicio. ^42,44

En los ensayos de fase 3, los pacientes con recuentos de eosinófilos por encima de 1500 por microlitro al inicio del estudio fueron excluidos. En un estudio de cohorte retrospectivo de la vida real con adultos con asma grave (principalmente dependientes de glucocorticoides orales), la terapia adicional con dupilumab estuvo asociada con un mejor control del asma y de la función pulmonar, así como reducciones en el uso de glucocorticoides orales y la tasa de exacerbaciones.⁴⁵

Los eventos adversos más comunes con dupilumab son reacciones en el lugar de la inyección (que ocurren en 15% de los pacientes).^42,45 La hipereosinofilia (recuento de eosinófilos ≥1500 por microlitro) se observa en 4 a 25% de los pacientes; persiste después de 6 meses en el 14% de estos pacientes. Aunque la hipereosinofilia inducida por dupilumab es más frecuentemente asintomática, se informaron casos raros de granulomatosis eosinofílica con poliangeítis.⁴⁶

Dupilumab es eficaz y está aprobado por la FDA para el tratamiento de la dermatitis atópica y la rinosinusitis crónica con poliposis nasal, los cuales son impulsados por inflamación tipo 2.^47,48 Por lo tanto, dupilumab es un tratamiento conveniente para pacientes con cualquiera de estas condiciones y asma severa.

Las citocinas epiteliales TSLP (linfopoyetina estromal tímica), interleucina-25 e interleucina-33 son liberadas por las células epiteliales de las vías respiratorias en respuesta a los alérgenos, los contaminantes del aire y los virus, lo que aumenta la inflamación hacia abajo.⁴⁹

Se ha planteado la hipótesis de que al interferir hacia arriba en la cascada inflamatoria, los agentes biológicos dirigidos a las citocinas epiteliales, en comparación con los anticuerpos específicos contra las citoquinas tipo 2, podrían mejorar los resultados del asma en una población más amplia de pacientes.^49,50

Los ECAs han demostrado recientemente la eficacia de un anticuerpo monoclonal humano anti-TSLP (tezepelumab), un anticuerpo anti-interleucina-33 monoclonal humano (itepekimab), y un anticuerpo monoclonal humano que inhibe el receptor de la interleucina-33 (también conocido como supresor de tumorigenicidad 2 [ST2]) (astegolimab) en pacientes con asma grave.^51-53

En un ECA de fase 3 en el que participaron adolescentes y adultos con asma grave no controlada, la terapia complementaria con el anticuerpo monoclonal humano anti-TSLP tezepelumab, a una dosis de 210 mg administrados por vía subcutánea cada 4 semanas, redujo significativamente la tasa anualizada de exacerbaciones del asma en un 56%, y entre los pacientes con recuentos sanguíneos de eosinófilos de menos de 300 por microlitro al inicio, la tasa se redujo en un 41%.⁵¹

En comparación con placebo, tezepelumab redujo las exacerbaciones en pacientes con asma tipo 2-alta y en pacientes con asma tipo 2-bajo y también mejoró la función pulmonar, el control del asma y la calidad de vida relacionada con la salud. Tezepelumab redujo rápidamente los recuentos de eosinófilos en sangre y FENO, redujo gradualmente los niveles totales de IgE sérica y atenuó la hiperreactividad de las vías respiratorias al manitol.^54,55

Los hallazgos de seguridad fueron similares para el tratamiento activo y el placebo.⁵¹ En un estudio de broncoscopía mecánica, tezepelumab redujo significativamente el número de eosinófilos, pero no la cantidad de neutrófilos, mastocitos o células T, en la submucosa de las vías respiratorias.⁵⁵

Itepekimab, a una dosis de 300 mg administrados subcutáneamente cada 2 semanas, evitó la pérdida de control del asma y mejoró la función pulmonar, en comparación con el placebo, en un estudio de fase 2 que involucró a pacientes que tenían asma de moderada a grave y estaban reduciendo su terapia de mantenimiento con glucocorticoides inhalados más beta-agonistas de acción prolongada.⁵²

La combinación de itepekimab y dupilumab no proporcionó beneficios más allá de los tratamientos individuales. Astegolimab (70 mg o 490 mg, pero no 210 mg, administrado por vía subcutánea cada 4 semanas) redujo las exacerbaciones, en comparación con el placebo, en un ECA de fase 2b que involucró a pacientes con asma, incluidos aquellos con niveles bajos de recuentos de eosinófilos.⁵³

Astegolimab no mejoró la función pulmonar. Son necesarios ECAs de fase 3 confirmatorios de anticuerpos contra interleucina-33 y ST2 en pacientes con asma severa, particularmente tipo 2-bajo.

Los glucocorticoides sistémicos se usan comúnmente para el tratamiento del asma grave, como cursos de tratamiento a corto plazo o regímenes orales diarios a largo plazo, pero están asociados con efectos adversos agudos y crónicos.⁵⁶

La carga de trastornos asociados con los glucocorticoides orales aumenta con la acumulación de dosis y aumenta la carga del asma grave.

Además, mientras que el asma no se asocia con una mayor gravedad de la enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19),⁵⁷ el uso de glucocorticoides orales para el asma grave no controlada se ha relacionado con un aumento de la mortalidad relacionada con Covid-19.⁵⁸

En ensayos clínicos, varios anticuerpos anticitoquinas permitieron la reducción gradual de los glucocorticoides orales con el uso de horarios predefinidos mientras el control del asma se mantuvo en adultos con asma grave dependiente de glucocorticoides.

Mepolizumab (100 mg administrados por vía subcutánea cada 4 semanas) redujo la dosis de glucocorticoides en una mediana del 50%, en comparación con placebo, al tiempo que reduce la tasa anualizada de exacerbaciones en un 32% y mejora el control del asma,⁵⁹ hallazgos que fueron respaldados por estudios observacionales de la vida real.⁶⁰

Mepolizumab ha sido aprobado por la FDA a una dosis más alta (300 mg administrado por vía subcutánea cada 4 semanas) para el tratamiento de la granulomatosis eosinofílica con poliangitis en pacientes con asma no controlada.⁶¹

Benralizumab (30 mg administrados por vía subcutánea cada 4 u 8 semanas) redujo significativamente la dosis media de glucocorticoides orales desde el inicio hasta las 28 semanas, en comparación con el placebo (una reducción del 75% frente a una reducción del 25%).⁶² La tasa anual de exacerbaciones también se redujo, aunque no hubo un efecto sostenido sobre el FEV₁. Añadir tratamiento con dupilumab (300 mg administrados por vía subcutánea cada 2 semanas) redujo la dosis de glucocorticoides orales en un 70%, en comparación con 42% con placebo, mientras se reducen las exacerbaciones severas y mejora la función pulmonar.⁶³ Aunque la magnitud del efecto ahorrador de glucocorticoides con el tratamiento con dupilumab fue mayor en pacientes con un recuento de eosinófilos en sangre más alto al inicio del estudio, dupilumab brindó beneficios incluso en el subgrupo de eosinófilos bajos.

Por el contrario, ni reslizumab a dosis fija subcutánea (110 mg cada 4 semanas) ni tezepelumab subcutáneo a dosis fija (210 mg cada 4 semanas) redujo la dosis diaria de glucocorticoide oral en pacientes con asma grave dependientes de glucocorticoides.^64,65 Aunque los análisis de subgrupos sugieren que los pacientes con asma grave dependientes de glucocorticoides orales tienen un mejor control del asma al recibir omalizumab, se requiere una evaluación prospectiva para determinar si omalizumab tiene efectos ahorradores de glucocorticoides.

El anticuerpo monoclonal anti-IgE omalizumab se ha estudiado ampliamente en el asma pediátrica de moderada a grave. Un metaanálisis de tres ECAS que involucró a 1380 niños con asma alérgica mostró que omalizumab redujo las exacerbaciones y las hospitalizaciones, se asoció con una mayor reducción de los glucocorticoides inhalados, en comparación con el placebo, y tuvo un aceptable perfil de eventos adversos. ⁶⁶

Algunos ensayos de fase 3 de anticuerpos anti-citoquinas tipo 2 han incluido adolescentes (≥12 años de edad). Un metaanálisis post hoc que involucró a 34 adolescentes con asma eosinofílica severa que se incluyeron en ensayos aleatorios sugirió efectos similares en este grupo y en la población general estudiada, pero la pequeña muestra impidió sacar conclusiones.

El perfil de seguridad entre los adolescentes parecía ser similar al de los adultos, aunque como se ha señalado, el número de pacientes que pudo ser evaluado era pequeño.⁶⁷ Un reciente estudio de observación de etiqueta abierta confirmó la seguridad de mepolizumab en niños (6 a 11 años de edad) con asma severa y mostró una reducción en las exacerbaciones, en comparación con la línea de base.⁶⁸ Dado que el fenotipo eosinofílico tipo 2-alto se observa a menudo en niños con asma grave y exacerbaciones recurrentes,⁶⁹ parece probable que los anticuerpos anti citocina tipo 2 serán eficaces en niños con asma grave que son propensos a las exacerbaciones.⁷⁰

En un ECA con 408 niños (6 a 11 años de edad) con asma moderada a severa descontrolada, dupilumab redujo significativamente la exacerbaciones del asma y mejoró la función pulmonar y la calidad de vida relacionada con el asma, con efectos más pronunciados en la población de niños con asma tipo 2 alta y nivel inicial de recuentos de eosinófilos en sangre de 150 por microlitro o mayores o valores de FENO de 20 ppb o mayores.⁷¹

El perfil de seguridad era aceptable. En análisis previos de predictores de la respuesta a benralizumab o reslizumab, la edad avanzada (≥18 años frente a <18 años) y un inicio tardío de asma eosinofílica (inicio en la edad adulta frente a la infancia) se asocia con mayor eficacia.^34,38 Estas observaciones subrayan la necesidad de ECAs que involucren a niños bien caracterizados con asma grave e incluyan seguimiento a largo plazo para la evaluación de la seguridad.

Dado que no hay datos disponibles de ECAs directos que comparen la eficacia, la efectividad en la vida real y la seguridad a largo plazo de los anticuerpos monoclonales en pacientes con asma grave, falta evidencia de alto nivel para guiar la toma de decisiones clínicas.

Antes de iniciar una terapia biológica, se debe registrar el número de exacerbaciones en el último año, el estado con respecto al uso de glucocorticoides orales, los biomarcadores (recuento de eosinófilos en sangre, FENO e IgE sérica total y específica de alérgeno), FEV₁, control del asma y la calidad de vida.

Se tienen en cuenta los criterios como frecuencia de dosificación, vía de administración (subcutánea o intravenosa), si la administración del fármaco requiere vigilancia por personal sanitario, edad de inicio del asma, biomarcadores, condiciones coexistentes (por ejemplo, dermatitis atópica y poliposis nasal), cobertura del seguro, costo y la preferencia del paciente al elegir una terapia disponible.³⁵

Los biomarcadores y las condiciones coexistentes deben ser integrados con el fenotipado clínico en la toma de decisiones respecto a la elección de la terapia biológica inicial.

El manejo debe individualizarse de acuerdo con el ciclo de “evaluación, ajuste y revisión de la respuesta”.¹   

Se necesita un período de tratamiento de 4 a 6 meses para evaluar la eficacia de un agente biológico; los problemas de seguridad pueden surgir temprano en ese intervalo (por ejemplo, elevaciones de eosinófilos con dupilumab o reacciones en el lugar de la inyección con todos los tratamientos).

A pesar de que en la actualidad no existen criterios bien definidos para una buena respuesta a un agente biológico, una reducción en el número de exacerbaciones y la mejora en los síntomas de asma y la calidad de vida son resultados claves, que deben ser definidos a priori por el médico y el paciente juntos.

En pacientes con asma grave dependiente de glucocorticoides orales, el porcentaje de reducción de la dosis de glucocorticoides con mantenimiento del control del asma es una medida de resultado crítica.⁷³ Además, el uso de los servicios de salud, el grado de la mejora de la función pulmonar, el efecto sobre las condiciones coexistentes, los efectos secundarios y la satisfacción del paciente deben tenerse en cuenta.

Si un paciente tiene una respuesta inadecuada, con síntomas o exacerbaciones persistentes, debe evaluarse la falta de adherencia a la terapia de control de fondo o el propio agente biológico. Mientras que están disponibles varios agentes biológicos como una lapicera autoinyectora, se debe considerar la potencial mala adherencia con la dosificación en el hogar y la adherencia debe mejorarse antes de cambiar a un agente biológico diferente.

El manejo inadecuado de condiciones coexistentes (por ejemplo, obesidad y rinosinusitis) y el desarrollo de anticuerpos antifármacos neutralizantes también pueden ser la base de respuestas subóptimas a la terapia biológica.

Finalmente, el fenotipo del asma, incluidos los biomarcadores (recuento de eosinófilos en sangre, FENO y nivel de IgE sérica), debe ser reevaluado antes de cambiar a otro agente biológico. La adición de un segundo biológico actualmente no se recomienda debido a los costos incrementales y a la falta de pruebas de alta calidad que respalden este enfoque.

Para el asma no controlada, severa, tipo 2-alta, se requieren datos para informar mejor la elección de la terapia biológica.⁷⁴ Hay una urgente necesidad de biomarcadores que predigan con precisión la respuesta terapéutica (biomarcadores predictivos) y marcadores tempranos de la respuesta a la terapia (biomarcadores de seguimiento).

Las pruebas de plataforma adaptativa se anticipan para facilitar la evaluación rápida de nuevas intervenciones en subgrupos de pacientes con asma grave definidos por biomarcadores.⁷⁵ Además, se necesitan plataformas de ensayos pragmáticos para llevar a cabo ECAs directos de diferentes productos biológicos para determinar su eficacia comparativa en pacientes con asma grave.^76,77

Las respuestas a agentes biológicos en tales pacientes difieren, desde una excelente respuesta hasta sin respuesta.^33,34,77 Dado que las terapias biológicas son costosas, está justificado el uso dirigido de estos anticuerpos en pacientes con más probabilidades de beneficiarse de ellos.

Se necesita hacer varias otras preguntas de investigación. En primer lugar, ¿cuál es el riesgo de inmunogenicidad de los anticuerpos monoclonales en pacientes con asma severa? El desarrollo de anticuerpos antifármacos neutralizantes podría afectar la eficacia del agente.³³ Se debe explorar la monitorización terapéutica de fármacos en pacientes con respuestas subóptimas.³⁷

En segundo lugar, ¿cuánto tiempo los pacientes con asma grave deben ser tratados con estos agentes biológicos? Hay una necesidad de estudios a largo plazo que investiguen el efecto de los agentes en el curso de la enfermedad, tales como cambio en el endotipo de asma subyacente, si el objetivo de la terapia biológica ocurre luego de un evento incitador, o tal vez incluso la mejora de la gravedad del asma o la remisión.⁷⁸

En tercer lugar, se necesitan más datos sobre la eficacia y seguridad de las terapias biológicas en poblaciones especiales (p. ej., niños, adolescentes y mujeres embarazadas^79,80; poblaciones cuya ascendencia genética no estaba bien representada en el registro de los ensayos clínicos; y en pacientes de edad avanzada). El asma severa afecta de manera desproporcionada a las poblaciones de raza negra que, junto con otros grupos más afectados, han estado subrepresentadas en los estudios clínicos. ^81,82 Se necesitan estudios futuros para mejorar la evaluación de medidas adecuadas y equitativas para la atención a todas las comunidades afectadas por el asma.⁸³

Por último, actualmente no existen tratamientos biológicos disponible para el asma tipo 2-grave,⁷   que se caracteriza por inflamación neutrofílica o paucigranulocítica de las vías respiratorias y se asocia con edad avanzada, asma del adulto, obesidad, síndrome metabólico, hipertensión y mayor resistencia al tratamiento con glucocorticoides.⁸⁴ Aunque las características fisiopatológicas del asma tipo 2-bajo todavía necesitan ser aclaradas, se han implicado varios mecanismos moleculares, incluyendo interleucina-6, CXCL8 (CXC ligando quimiocina 8), interleucina-17A, interleucina-23, interferón-γ, factor de necrosis tumoral α, interleucina-33, y TSLP.⁸⁵

Recientemente, el anticuerpo anti-TSLP tezepelumab se demostró que reduce las tasas de exacerbación entre los pacientes con asma grave, no controlada, independientemente de los eosinófilos en sangre al inicio,⁵¹ mientras que el anticuerpo monoclonal anti-interleucina-23 risankizumab no proporciona un beneficio clínico en pacientes con asma grave.⁸⁶

La presente revisión destaca el papel primordial de establecer un diagnóstico adecuado del tipo de asma que presentan los pacientes, diferenciando el asma difícil de tratar del asma grave, además de determinar el fenotipo de asma grave.

Es necesario integrar las características clínicas, biomarcadores y condiciones coexistentes para elegir la terapia biológica inicial adecuada y luego monitorear la respuesta terapéutica y los efectos adversos para decidir si continuar o cambiar el agente administrado.

Se consideran criterios de buena respuesta al tratamiento la reducción del número de exacerbaciones y una mejoría de los síntomas del asma y de la calidad de vida de los pacientes.

Serán necesarios más ECAs para realizar recomendaciones generalizables a diferentes poblaciones de pacientes con asma.

Resumen, traducción y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa