El síndrome de taquicardia postural ortostática (POTS) es un trastorno clínicamente diverso caracterizado por una constelación de síntomas que incluyen, entre otros, palpitaciones, presíncope, nubosidad mental, náuseas, ansiedad, fatiga, visión borrosa y disnea, después de asumir una posición erguida. Estos síntomas mejoran con el paciente en decúbito y este fenómeno debe persistir durante al menos tres a seis meses en ausencia de enfermedades crónicas o medicamentos que promuevan la intolerancia ortostática.

Sigue siendo difícil encontrar un mecanismo fisiopatológico completo para este síndrome bastante prevalente. En este artículo se explorará la razón detrás de esto, junto con sus implicaciones para el tratamiento y manejo.

El POTS no debe considerarse una enfermedad sino un síndrome o fenotipo clínico. Hasta ahora, la literatura ha identificado tres mecanismos fisiopatológicos diferentes que son capaces de manifestar el fenotipo POTS: (a) neuropatía autonómica parcial, (b) predilección persistente por la hipovolemia, y (c) estado hiperadrenérgico central.

Si bien muchas afecciones, como los trastornos de activación de los mastocitos, el síndrome de Ehlers-Danlos, el descondicionamiento y las mutaciones genéticas de los transportadores de norepinefrina, coexisten con POTS, sus efectos posteriores también se canalizan hacia estos tres mecanismos fisiopatológicos principales. Estos tres endofenotipos y cómo se relacionan con las comorbilidades comúnmente observadas en POTS se analizan a continuación (Figura 1).

> POTS neuropático (neuropatía autónoma parcial)

Hay mucha evidencia en la literatura que sugiere una neuropatía autónoma preferencial en ciertos lechos vasculares que promueve la estasis sanguínea en las extremidades pélvicas, esplácnicas e inferiores. Se observó que los pacientes pediátricos con POTS tenían una acumulación excesiva de sangre en las extremidades inferiores, principalmente debido a una desregulación arteriolar más que a un aumento inapropiado de la capacitancia venosa.

Otro hallazgo interesante es que los pacientes POTS demuestran una exagerada respuesta vasoconstrictora a la norepinefrina administrada localmente en las extremidades inferiores, lo que sugiere un estado posganglionar funcionalmente denervado o agotado.

Diversos estudios también han demostrado que los pacientes con POTS tienen disminuciones significativamente mayores en el flujo sanguíneo torácico y cerebral en comparación con los controles sanos durante la inclinación. En conjunto, estas observaciones sugieren que es probable que se produzca una acumulación excesiva de sangre por debajo del nivel del tórax en pacientes con POTS cuando adoptan una posición erguida.

Los pacientes con este endofenotipo particular comúnmente presentan acrocianosis, un marcado oscurecimiento del tono de la piel al estar de pie. También se  encontró una vasodilatación cutánea defectuosa de la microvasculatura mediada por óxido nítrico con calentamiento local.

Figura 1. Mecanismos fisiopatológicos del síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS). En la parte superior se enumeran tres endofenotipos principales de POTS (cajas de oro) con sus respectivos mecanismos fisiopatológicos a continuación (cajas marrones) que conduce a signos y síntomas de POTS (caja gris).

> POTS hipovolémicos

Una parte importante de los pacientes con POTS padecen un estado de hipovolemia persistente.

Los estudios han demostrado que algunos pacientes tienen entre un 13% y un 22% menos de volumen de plasma o sangre que los controles sanos. A pesar de estos bajos volúmenes de sangre y plasma, la actividad de renina plasmática y los niveles de aldosterona también son inapropiadamente bajos en pacientes con POTS. A este fenómeno se le ha denominado “paradoja de la renina-aldosterona”.

Investigaciones adicionales sobre el sistema renina-angiotensina aldosterona (SRAA) revelaron que los niveles plasmáticos de angiotensina 2 (Ang-II) en algunos pacientes con POTS están elevados (del orden de 2 a 3 veces más altos) en comparación con los controles sanos. Ang-II es el principal efector del eje SRAA, causa vasoconstricción sistémica, eleva la presión arterial y promueve la retención de líquidos, y es fundamental para mantener la homeostasis a través de la secreción de aldosterona. A pesar de sus altos niveles de Ang-II, los pacientes con POTS son paradójicamente propensos a la hipovolemia.

La falta de condición física es una comorbilidad importante observada en este endofenotipo de pacientes POTS debido a la prevalencia de hipovolemia en pacientes sin condición física. En condiciones gravitacionales normales, dos semanas de reposo estricto en cama dieron como resultado una reducción del 17% en el volumen plasmático y una reducción cercana al 10% en el volumen sistólico .

> POTS hiperadrenérgicos

El POTS hiperadrenérgico es un endofenotipo importante de POTS con la característica neurohormonal de noradrenalina plasmática elevada en posición vertical.

En este endofenotipo, el síntoma predominante son las palpitaciones debidas a taquicardia ortostática impulsada principalmente por un estado hiperadrenérgico.

En sujetos sanos, el nivel plasmático de norepinefrina en posición supina es de aproximadamente 200 pg/ml y, al ponerse de pie, se duplica antes de estabilizarse después de 7,5 minutos. Los niveles de norepinefrina en posición supina son similares entre los controles sanos y los pacientes POTS. Sin embargo, los niveles de norepinefrina en pacientes POTS pueden aumentar más de tres veces, superando los 800 pg/ml en muchos casos, mientras que el aumento en los controles sanos después de asumir una posición erguida es mucho más modesto, aproximadamente 400-500 pg/ml.

> Fisiopatología superpuesta y heterogeneidad clínica

Los pacientes con POTS a veces manifestarán características de más de uno de los tres endofenotipos principales de POTS. Es probable que esto se deba a la contribución de múltiples mecanismos fisiopatológicos a su fenotipo único, lo que da como resultado la heterogeneidad clínica observada en este síndrome. No existe un mecanismo fisiopatológico unificador. POTS puede ser simplemente una vía final común para varios mecanismos fisiopatológicos interrelacionados

Durante los últimos 10 años, el conocimiento sobre el tratamiento del POTS ha avanzado considerablemente gracias a estudios prospectivos principalmente pequeños, pero cuidadosamente diseñados. La terapéutica debe individualizarse, centrándose en el mecanismo o mecanismos fisiopatológicos subyacentes que afectan a cada paciente con POTS. Los tratamientos se pueden clasificar ampliamente como intervenciones no farmacológicas o farmacológicas.

> Tratamiento para la neuropatía autónoma parcial

Las intervenciones para tratar el endofenotipo neuropático POTS promueven el retorno venoso mediante la aplicación de compresión externa (uso de medias de compresión, contracciones musculares voluntarias, etc.) o la mejora de la vasoconstricción en los lechos vasculares de las extremidades inferiores.

Intervenciones no farmacológicas: Se pueden emplear varias estrategias no farmacológicas para mejorar la acumulación venosa en la circulación esplácnica, pélvica y de las extremidades inferiores. Las prendas de compresión graduada y las fajas abdominales han mejorado los síntomas de la intolerancia ortostática en condiciones asociadas con una acumulación excesiva de sangre. Se cree que la combinación de fajas abdominales y medias de compresión de las extremidades inferiores es más efectiva que la compresión de las extremidades inferiores sola debido al volumen desproporcionadamente mayor en la circulación esplácnica que en las piernas.

Intervenciones farmacológicas: La midodrina, un agonista alfa-1 activo por vía oral, es la base del tratamiento farmacológico para el POTS neuropático. La administración de dosis de 5 a 10 mg redujo de forma aguda la frecuencia cardíaca tanto en posición supina como en posición vertical (de 108 lpm a 95 lpm). Además, la dosis no provocó hipertensión ni elevó significativamente la presión arterial en esta población de pacientes. El tiempo hasta la concentración máxima es 1 h después de la administración y los efectos farmacológicos duran 4 a 5 h.

Midodrina debe administrarse sólo durante el día y redosificarse cada 4-5 h durante los periodos del día en que el paciente está de pie. No es sorprendente que se haya demostrado que la midodrina es más eficaz en el tratamiento del POTS neuropático que el POTS hiperadrenérgico.

> Tratamiento para POTS hipovolémicos

En los POTS hipovolémicos existe un estado hipovolémico persistente; por lo tanto, el tratamiento se centra en aumentar el volumen plasmático. Existen intervenciones farmacológicas y no farmacológicas y se ha demostrado que el ejercicio es la solución más duradera para aumentar el volumen plasmático.

Intervenciones no farmacológicas: La base del tratamiento no farmacológico del POTS hipovolémico es el entrenamiento de reacondicionamiento aeróbico. Los pacientes POTS que participaron y completaron 3 meses de entrenamiento físico obtuvieron una reducción significativa de la taquicardia ortostática y experimentaron aumentos significativos en el volumen sanguíneo. De hecho, entre el 50% y el 70% de los pacientes POTS que completan 3 meses de entrenamiento de resistencia presentan cambios hemodinámicos que ya no cumplen con los criterios de POTS.

El ejercicio es la única intervención que ha demostrado mejorar la relación aldosterona:renina y aumentar los volúmenes de plasma y sangre de forma crónica.

Desafortunadamente, sólo el 41% de los pacientes POTS en el entorno comunitario pueden completar un programa estandarizado de 3 meses que incluye entrenamiento de resistencia de intensidad leve a moderada 3 a 5 veces por semana a 30 a 45 minutos por sesión. Como la adherencia es un problema importante con esta intervención, es primordial que los pacientes comiencen con una forma de ejercicio reclinado o semirreclinado (remo, natación o bicicleta reclinada).

Intervenciones farmacológicas: También se puede aumentar el volumen plasmático con varios agentes farmacológicos. La fludrocortisona, un análogo sintético de la aldosterona que causa retención de sodio, se considera el agente farmacológico principal para la expansión de volumen en pacientes con intolerancia ortostática e hipotensión. Sin embargo, su uso en POTS no está bien estudiado. Las dosis deben ajustarse lentamente (hasta una dosis diaria de 0,2 mg) con mediciones de potasio sérico una semana después de cada aumento.

Los agentes que antagonizan la aldosterona, como la espironolactona, deben suspenderse antes de iniciar el tratamiento con fludrocortisona. La drosperinona es un agente de progesterona en algunos anticonceptivos orales que también es un análogo de la espironolactona, y esto debe evitarse en pacientes con POTS.

La desmopresina (DDAVP), un análogo sintético disponible por vía oral de la arginina vasopresina, es otro agente de expansión de volumen utilizado en pacientes con POTS. La administración a corto plazo de DDAVP oral y agua a pacientes POTS resultó en frecuencias cardíacas en reposo significativamente más bajas que después de la administración de placebo.

> Tratamiento para POTS hiperadrenérgicos

Además de frenar el sistema nervioso simpático con agentes farmacológicos, es importante reconocer que ciertas clases de medicamentos pueden empeorar o incluso precipitar esta afección y suspenderlos siempre que sea posible.

Intervenciones no farmacológicas: La retirada de medicamentos que pueden empeorar los síntomas es la estrategia no farmacológica clave para los pacientes con POTS hiperadrenérgico. Se ha demostrado que dos clases de antidepresivos en particular, los ISRS y los IRSN, empeoran los síntomas en pacientes con POTS, tal vez al alterar el metabolismo de la norepinefrina.

Dada la alta incidencia de polifarmacia en pacientes POTS, junto con la percepción de una mayor depresión, es probable que el uso de antidepresivos sea alto en esta población de pacientes. Sin embargo, los beneficios y riesgos de todos los agentes psicoactivos que pueden aumentar el tono autónomo simpático deben considerarse cuidadosamente en pacientes con POTS, especialmente a la luz de estudios que sugieren que la verdadera prevalencia de trastornos psiquiátricos puede no ser diferente a la de la población general.

Intervenciones farmacológicas: El enfoque farmacológico fundamental para el tratamiento POTS hiperadrenérgico es la supresión del sistema nervioso simpático o el aumento de la actividad nerviosa parasimpática. El pilar de la supresión del sistema nervioso simpático son los betabloqueantes. Los investigados en estudios prospectivos incluyen metoprolol, propranolol y bisoprolol.

Se demostró que el uso de propranolol (liberación instantánea) en una dosis de 20 mg redujo significativamente la taquicardia ortostática y mejoró los síntomas en comparación con el placebo hasta 4 h después de la administración. Por el contrario, la formulación de propranolol de acción prolongada, una vez al día, no mejoraba la calidad de vida al mes. Los pacientes POTS con niveles bajos de copeptina tenían muchas más probabilidades de responder al metoprolol que aquellos con niveles altos de copeptina, presumiblemente debido a una mayor contribución del endofenotipo hiperadrenérgico a su síndrome.

Al actuar en el otro extremo del espectro del sistema nervioso autónomo, se ha demostrado que la piridostigmina mejora la taquicardia ortostática en pacientes con POTS. La piridostigmina aumenta la actividad colinérgica tanto en los receptores de acetilcolina nicotínicos ganglionares como en los muscarínicos posganglionares, con un probable aumento neto del tono del sistema nervioso parasimpático.

La ivabradina podría tratar el POTS mediante un nuevo mecanismo, inhibiendo selectivamente el canal de sodio, reduciendo así la frecuencia cardíaca sin afectar el sistema nervioso simpático.

POTS continúa planteando desafíos, tanto desde el punto de vista diagnóstico como terapéutico, para los médicos de múltiples especialidades que atienden a estos cuadros. Los pacientes a menudo informan retrasos significativos en el diagnóstico, superando los cinco años entre la aparición de los síntomas y el diagnóstico final en muchos casos. Varios también informan haber encontrado escepticismo inicial durante la presentación, haber recibido un diagnóstico psiquiátrico incorrecto y haber visto a más de diez médicos antes del diagnóstico correcto.

La naturaleza clínicamente heterogénea del POTS hace que su tratamiento sea inherentemente difícil. En ciertos casos, puede ser posible reconocer endofenotipos. En casos heterogéneos, se debe intentar discernir y posiblemente cuantificar el grado de contribución de cada endofenotipo a la presentación de un paciente, facilitando así la formulación de estrategias terapéuticas. Durante todo el proceso, los médicos deben demostrar la máxima paciencia y profesionalismo, mostrar empatía pero ser firmes y trabajar junto con el paciente para manejar esta enigmática y difícil condición.

Traducción, resumen y comentario objetivo: Dr. Esteban Crosio