OBJETIVO

La hipoglucemia se ha relacionado con aumentos persistentes en la mortalidad cardiovascular (CV) en la diabetes tipo 2 después del evento. Nuestro objetivo fue examinar los efectos agudos y descendentes de la hipoglucemia en los marcadores de riesgo de trombosis e inflamación en la diabetes tipo 2.

DISEÑO Y MÉTODOS DE LA INVESTIGACIÓN

Doce individuos con diabetes tipo 2 sin antecedentes de enfermedad cardiovascular y 11 voluntarios emparejados por edad e IMC sin diabetes se sometieron a una euglucemia hiperinsulinémica pareada (glucosa 6 mmol / l durante dos períodos de 60 minutos) e hipoglucemia (glucosa 2,5) mmol / L durante dos períodos de 60 minutos) en ocasiones separadas en el día 0.

Las propiedades del coágulo de fibrina, la reactividad plaquetaria y los marcadores inflamatorios se midieron al inicio, al final y después de la recuperación de la pinza inicial, el día 1 y el día 7 utilizando ensayos validados y microscopia electrónica.

RESULTADOS

La hiperinsulinemia euglicémica redujo la reactividad plaquetaria, disminuyó la densidad del coágulo de fibrina y mejoró la eficacia fibrinolítica en ambos grupos.

La reactividad plaquetaria y la agregación aumentaron durante la hipoglucemia aguda en ambos grupos, resolviéndose en la recuperación.

En la diabetes tipo 2, los tiempos de lisis del coágulo y la absorbancia máxima del coágulo aumentaron hasta el día 7 (P = 0,002 y 0,001 frente a la euglucemia, respectivamente), pero los coágulos de sujetos control sin diabetes mostraron cambios limitados.

La densidad de la red de fibrina aumentó Δ 1.15 ± 0.28 fibras / μm2 en el día 7 después de la pinza hipoglucémica (P <0.01 para el brazo glucémico), mientras que el fibrinógeno y el complemento C3 aumentaron después de la hipoglucemia hasta el día 7 en la diabetes tipo 2 solamente.

Los datos actuales identifican un mecanismo por el cual la hipoglucemia podría contribuir a aumentar la mortalidad por CV al oponerse a los beneficios del control glucémico intensivo

Efecto de la euglucemia y la hipoglucemia en el tiempo de lisis del coágulo (A) y la densidad del coágulo (B) mediante el ensayo turbidimétrico y de lisis. Se muestran las diferencias entre el brazo glucémico y la interacción entre el tiempo y el brazo glucémico por un modelo mixto con medidas repetidas. Los datos son medios (SE). †† P, euglucemia 0.01 frente a hipoglucemia en puntos temporales equivalentes; * P, 0.05, ** P, 0.01 frente a la línea de base. DM, diabetes mellitus; UE, euglucemia; Hipo, hipoglucemiantes.

CONCLUSIONES

• El antecedente de hipoglucemia tiene efectos protrombóticos agudos y persistentes, con una duración de al menos 7 días, que se intensificaron en personas con diabetes tipo 2.
   
• Estos hallazgos identifican mecanismos por los cuales la hipoglucemia puede aumentar el riesgo a corto y mediano plazo de mortalidad por CV.

Discusión

Por lo que sabemos, este estudio es el primero en investigar los efectos de la hipoglucemia en los brazos celulares y de proteínas de la vía de la trombosis en el período más allá de un desafío hipoglucémico. Los nuevos hallazgos son que:

1) La hipoglucemia se asoció con cambios protrombóticos tempranos y tardíos en la red de fibrina en los participantes con diabetes, pero fue menos evidente en los sujetos control sanos

2) Un aumento en los niveles de fibrinógeno y C3 puede contribuir a cambios protrombóticos tardíos en las propiedades de la red de fibrina.

3) La hipoglucemia incrementó la reactividad plaquetaria en participantes con y sin diabetes, que duró menos de 24 h después del evento.

Las respuestas antiagregativas, antiinflamatorias y profibrinolíticas a la hiperinsulinemia euglicémica son consistentes con estudios previos en humanos. En el trabajo actual, una observación sorprendente fue la diferencia en el tiempo de lisis del coágulo entre la euglucemia y la hipoglucemia en el grupo de diabetes.

Inicialmente, la disminución en el tiempo de lisis del coágulo durante la euglucemia puede explicarse por una reducción en PAI-1. La supresión de la síntesis de fibrinógeno mediada por insulina también puede dar como resultado una lisis mejorada del coágulo, pero es poco probable que contribuya a los cambios tempranos dada la larga vida media de la proteína, a diferencia del PAI-1.

Por otro lado, la prolongación temprana en la lisis del coágulo en el grupo de diabetes no parece estar mediada por PAI-1 porque los niveles de proteína se redujeron después de las pinzas hipoglucémicas. En un estudio anterior, el PAI-1 disminuyó durante la hipoglucemia hiperinsulinémica y la euglucemia en individuos con diabetes tipo 1; sin embargo, los autores encontraron un aumento de PAI-1 después de la hipoglucemia en sujetos control sanos.

Una observación novedosa e intrigante es el efecto persistente de la hipoglucemia en la densidad del coágulo y la alteración de la fibrinólisis al menos 7 días después de la hipoglucemia en el grupo de diabetes, pero no en el grupo sin diabetes. Este hallazgo puede ser importante clínicamente, particularmente en individuos con mayor riesgo vascular.

Los mecanismos para el deterioro tardío en la lisis no están del todo claros, aunque el aumento en los niveles plasmáticos de fibrinógeno y de complemento C3 proporciona explicaciones plausibles. El aumento de los niveles de fibrinógeno se asocia con coágulos más densos, como hemos demostrado anteriormente, que pueden afectar la fibrinolisis

Este hallazgo está respaldado por un estudio observacional en diabetes tipo 2 en donde la glucosa en ayunas baja se asoció con coágulos de fibrina ex vivo más densos en comparación con la glucosa en ayunas en el rango normal. Hemos demostrado que C3 modula la lisis del coágulo independientemente de PAI-1, y este efecto es particularmente pronunciado en individuos con diabetes.

Sin embargo, no podemos excluir la posibilidad de que otros componentes del plasma también puedan tener un efecto. Joy et al. demostraron que la disfunción endotelial mediada por el óxido nítrico, que crea un ambiente inflamatorio, se ve exagerada por la hipoglucemia experimental repetida 24 h más tarde, pero no se informaron los efectos más allá de las 48 h.

También mostramos que la hipoglucemia modula la reactividad plaquetaria en la diabetes tipo 2, probablemente mediada por la liberación de catecolaminas, pero los efectos son de corta duración. Nuestros resultados son consistentes con los informes anteriores de individuos con diabetes tipo 1 que demostraron una mayor reactividad plaquetaria durante la hipoglucemia aguda.

El aumento de la reactividad de las plaquetas por el tratamiento con hipoglucemiantes puede eliminarse mediante el bloqueo de un receptor a, lo que implica a los receptores adrenérgicos a2 en la mediación de este efecto. En contraste con los estudios de coágulos de fibrina, no observamos diferencias constantes entre las respuestas plaquetarias a la hipoglucemia aguda en los grupos estudiados.

Los datos actuales identifican un mecanismo por el cual la hipoglucemia podría contribuir a aumentar la mortalidad por CV al oponerse a los beneficios del control glucémico intensivo.