La encefalitis anti-NMDAR es una enfermedad cerebral autoinmunitaria que se confunde frecuentemente con un trastorno psiquiátrico porque provoca psicosis y otras alteraciones del comportamiento. A pesar de estas similitudes, la enfermedad no responde a los tratamientos antipsicóticos habituales.

Una nueva investigación de la Universidad de Barcelona (UB) y el Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS) muestra que estos síntomas estarían provocados por alteraciones en la cantidad de receptores dopaminérgicos D1R y D2R en el área del hipocampo. Publicados en la revista Annals of Neurology, dichos resultados dan nuevas claves sobre la base biológica de los síntomas psicóticos en esta y otras psicosis autoinmunitarias, y podría facilitar el desarrollo de nuevos fármacos en el futuro.

La investigación surge del trabajo de fin de grado de Marc Carceles Cordon, exalumno de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la UB, y está coliderada por Josep Dalmau, profesor ICREA, director del Programa de Neuroinmunología Clínica y Experimental del IDIBAPS-Hospital Clínico y la UB, y profesor de Neurología de la Universidad de Pensilvania (Filadelfia, Estados Unidos), así como por Jesús Planagumà investigador del IDIBAPS. En el trabajo también han participado los investigadores del IDIBAPS-UB Francesco Mannara, Esther Aguilar y Aida Castellanos.

Síntomas similares a los de la esquizofrenia

El objetivo del estudio fue comprender mejor el origen molecular de los síntomas psicóticos en la encefalitis anti-NMDAR, el ejemplo más representativo de las encefalitis autoinmunitarias. Estas últimas son una serie de enfermedades cerebrales inflamatorias producidas por la generación de anticuerpos que atacan de forma errónea las proteínas que se encuentran en la superficie de las neuronas de los afectados.

En el caso de la encefalitis autoinmunitaria, descubierta por Jesús Dalmau en 2007, los anticuerpos afectan al receptor NMDA, uno de los más importantes en la transmisión sináptica, provocando alteraciones del comportamiento y síntomas neuropsiquiátricos similares a los de la esquizofrenia.

Ante dichas similitudes, los investigadores se plantearon la hipótesis de que pudiera existir un mecanismo común a la psicosis autoinmunitaria y este trastorno psiquiátrico. «Dado que el sistema dopaminérgico de la esquizofrenia está alterado, nos centramos en analizar los niveles de receptores dopaminérgicos en cultivos celulares y en un modelo animal de encefalitis anti-NMDAR», explica Marc Carceles Cordon.

Este modelo, desarrollado por el grupo de investigación de la UB, se consigue administrando a ratones líquido cefalorraquídeo que contiene anticuerpos patológicos de pacientes con encefalitis anti-NMDAR. Entonces los ratones desarrollan síntomas similares a los observados en pacientes, que se correlacionan molecularmente con lo que también tiene lugar en el cerebro de los afectados. En el nuevo estudio se ha adaptado este modelo preexistente, que ya se ha utilizado con éxito en otros proyectos, para estudiar con más detalle los síntomas psicóticos.

Primer paso hacia tratamientos potenciales

Los resultados muestran que administrar líquido cefalorraquídeo de pacientes con encefalitis anti-NMDAR produce diversos cambios en los niveles de D1R y D2R en cultivos celulares de neuronas y también alteraciones similares en el modelo animal de la enfermedad. Estos cambios causan en los ratones déficits de memoria y conductas psicóticas. Finalmente, se ha comprobado que todo ello se revierte al suspender la infusión de los anticuerpos de los pacientes.

Según los investigadores, estos resultados ayudan a entender cuál es la base biológica de los síntomas psiquiátricos de la encefalitis anti-NMDAR, y por extensión de la psicosis autoinmunitaria, con implicaciones importantes para el diseño de nuevos tratamientos. «En un futuro, estos datos nos pueden facilitar el desarrollo de medicamentos antipsicóticos que tengan en cuenta la base molecular de este síntoma y que sean más eficaces que los antipsicóticos utilizados hoy en día --los mismos que se han usado durante décadas--, que no resultan útiles e incluso pueden ser contraproducentes a la hora de controlar los síntomas psicóticos de la encefalitis anti-NMDAR», explica Marc Carceles Cordon.

Asimismo, esta investigación puede ayudar a comprender otros tipos de psicosis, un síntoma que afecta a diferentes trastornos mentales. «Durante mucho tiempo se ha entendido este síntoma como una parte esencial de la esquizofrenia, pero realmente la psicosis está presente en muchas enfermedades mentales (depresiones, demencias, etc.), y comprender sus mecanismos subyacentes puede, en el futuro, guiar tratamientos orientados a paliar las dolencias de estos enfermos», concluye el investigador.