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Resumen GLP1R atenúa la respuesta simpática a la glucemia alta a través de la inhibición del cuerpo carotídeo La actividad aberrante del sistema nervioso simpático exacerba el riesgo cardiovascular en la hipertensión y la diabetes, que son comorbilidades frecuentes, pero la actividad simpática clínicamente permanece mal controlada. El estado diabético e hipertenso se asocia con un aumento de la sensibilidad refleja y del impulso tónico de los quimiorreceptores periféricos, cuya causa se desconoce. Anteriormente, hemos demostrado que la hipertensión depende de manera crítica de la entrada del cuerpo carotídeo (CB) en ratas espontáneamente hipertensas, un modelo que también exhibe una serie de rasgos diabéticos. La sobreestimulación de CB por insulina y leptina se ha implicado de manera similar en el desarrollo de una mayor actividad nerviosa simpática en el síndrome metabólico y la obesidad. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que en el estado diabético e hipertenso (rata espontáneamente hipertensa), el CB está sensibilizado por señalización metabólica alterada que causa niveles excesivos de actividad simpática y regulación refleja disfuncional. Métodos: Usando un enfoque de RNA-seq investigamos posibles objetivos moleculares implicados en el metabolismo energético que media en la sensibilización CB y su regulación del flujo de salida simpático en la hipertensión experimental. Los objetivos identificados se caracterizaron utilizando técnicas moleculares y funcionales que evalúan la sensibilidad quimiorrefleja periférica in situ e in vivo. Resultados: Descubrimos la expresión de GLP1R (receptor del péptido 1 similar al glucagón) en los CB de ratas y humanos y que su expresión disminuida está relacionada con la hiperactividad simpática en ratas con enfermedad cardiometabólica. Demostramos que GLP1R se localiza en las células quimiosensoriales de CB, mientras que la administración dirigida del agonista de GLP1R al CB redujo su descarga basal y atenuó la presión arterial provocada por quimiorreflejo y las respuestas simpáticas. Es importante destacar que la sensibilización quimiorrefleja periférica inducida por hiperglucemia y la hiperactividad simpática basal asociada fueron abolidas por la activación de GLP1R en el CB, lo que sugiere un papel en una respuesta homeostática a la glucosa en sangre alta. Conclusiones: Mostramos que GLP1 (péptido-1 similar al glucagón) modula el quimiorreflejo periférico que actúa sobre el CB, apoyando a este órgano como un receptor multimodal. Nuestros hallazgos señalan a los CB como objetivos potenciales para mejorar la actividad simpática excesiva utilizando agonistas de GLP1R en la condición hipertensiva-diabética. |
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Descubren un vínculo entre la hipertensión arterial y la diabetes
El antiguo enigma de por qué tantos pacientes que padecen hipertensión arterial también tienen diabetes finalmente ha sido descifrado por un equipo internacional dirigido por las universidades de Bristol, Reino Unido, y Auckland, Nueva Zelanda. .
El importante nuevo descubrimiento ha demostrado que un péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) de una pequeña proteína celular combina el control del azúcar en la sangre y la presión arterial.
El profesor Julian Paton, autor principal y director de Manaaki Mãnawa, el Centro de Investigación del Corazón de la Universidad de Auckland, dijo: "Sabemos desde hace mucho tiempo que la hipertensión y la diabetes están inextricablemente vinculadas y finalmente hemos descubierto la razón que ahora informará nuevas estrategias de tratamiento”.
La investigación, publicada en línea antes de la impresión en Circulation Research involucró contribuciones de científicos colaboradores en Brasil, Alemania, Lituania y Serbia, así como en el Reino Unido y Nueva Zelanda.
El GLP-1 se libera de la pared del intestino después de comer y actúa para estimular la insulina del páncreas para controlar los niveles de azúcar en la sangre. Esto se sabía, pero lo que ahora se ha descubierto es que el GLP-1 también estimula un pequeño órgano sensorial llamado cuerpo carotídeo ubicado en el cuello.
El grupo de la Universidad de Bristol utilizó una técnica genómica imparcial y de alto rendimiento llamada secuenciación de ARN para leer todos los mensajes de los genes expresados en el cuerpo carotídeo en ratas con y sin presión arterial alta. Esto condujo al hallazgo de que el receptor que detecta GLP-1 está ubicado en el cuerpo carotídeo, pero menos en ratas hipertensas.
David Murphy, profesor de Medicina Experimental de la Escuela de Medicina de Bristol: Ciencias de la Salud Traslacionales (THS) y autor principal, explicó: “Localizar el vínculo requirió perfiles genéticos y múltiples pasos de validación. Nunca esperábamos que GLP-1 apareciera en el radar, por lo que esto es muy emocionante y abre muchas oportunidades nuevas”.
El profesor Paton agregó: “El cuerpo carotídeo es el punto convergente donde el GLP-1 actúa para controlar simultáneamente el azúcar en la sangre y la presión arterial; esto es coordinado por el sistema nervioso que es instruido por el cuerpo carotídeo”.
Las personas con hipertensión y/o diabetes tienen un alto riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares potencialmente mortales. Incluso cuando reciben medicación, una gran cantidad de pacientes permanecerán en alto riesgo.
Esto se debe a que la mayoría de los medicamentos solo tratan los síntomas y no las causas de la presión arterial alta y el nivel alto de azúcar.
El profesor Rod Jackson, epidemiólogo de renombre mundial de la Universidad de Auckland, dijo: "Sabíamos que la presión arterial es notoriamente difícil de controlar en pacientes con niveles altos de azúcar en la sangre, por lo que estos hallazgos son realmente importantes porque al administrar GLP-1 podríamos estar capaz de reducir el azúcar y la presión juntos, y estos dos factores son los principales contribuyentes al riesgo cardiovascular".
El Sr. Audrys Pauža, estudiante de doctorado financiado por la Fundación Británica del Corazón en el laboratorio del profesor David Murphy en la Escuela de Medicina de Bristol y autor principal del estudio, agregó: "La prevalencia de la diabetes y la hipertensión está aumentando en todo el mundo, y existe una necesidad urgente para abordar esto.
“Los medicamentos dirigidos al receptor GLP-1 ya están aprobados para su uso en humanos y se usan ampliamente para tratar la diabetes. Además de ayudar a reducir el azúcar en la sangre, estos medicamentos también reducen la presión arterial, sin embargo, el mecanismo de este efecto no se entendió bien.
“Esta investigación reveló que estos medicamentos en realidad pueden funcionar en los cuerpos carotídeos para ejercer su efecto antihipertensivo. A partir de este trabajo, ya estamos planeando estudios traslacionales en humanos para llevar este descubrimiento a la práctica, de modo que los pacientes con mayor riesgo puedan recibir el mejor tratamiento disponible”.
Pero GLP-1 es solo el comienzo. La investigación ha revelado muchos objetivos novedosos para los estudios funcionales en curso que el equipo anticipa que conducirán a futuros proyectos traslacionales en pacientes humanos hipertensos y diabéticos.
El estudio fue financiado por la Fundación Británica del Corazón y el Consejo de Investigación en Salud de Nueva Zelanda.