El delirio representa una forma de disfunción cerebral aguda que predice un exceso de muerte y deterioro cognitivo a largo plazo en pacientes en estado crítico. Durante muchos años nos hemos preguntado si dosis farmacológicas de                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                         ayudarían a prevenir la aparición o mitigar la duración de esta calamidad en la vida de nuestros pacientes más enfermos.

Los datos están creciendo para ayudarnos a encontrar respuestas. La melatonina es una neurohormona pleiotrópica producida por la glándula pineal durante las horas de oscuridad. La comprensión de la glándula pineal y los efectos biológicos de la melatonina ha evolucionado desde su conceptualización histórica como el "órgano tranquilizador" y el "asiento del alma" hasta el conocimiento de su papel fundamental en la regulación del ritmo circadiano.

La melatonina se sintetiza a partir del triptófano a través de una secuencia de reacciones enzimáticas. La enzima limitante de la velocidad es la N-acetiltransferasa (AA-NAT) cuya síntesis es promovida por la oscuridad con su actividad  modulada por el núcleo supraquiasmático en el hipotálamo.

La oscuridad estimula la glándula pineal para que secrete melatonina con concentraciones máximas de ~100 pg/mL entre las 02:00 y las 04:00 h, mientras que la luz fuerte suprime la producción.

La melatonina funciona como un hipnótico al acelerar el inicio del sueño y mejorar el mantenimiento y la eficiencia del sueño. A diferencia de otros hipnóticos, la melatonina no provoca cambios signifcativos en la arquitectura del sueño, ni tiene efectos de resaca o potencial de abuso, ni se ha asociado con el delirio. Aunque las alteraciones del ciclo sueño-vigilia no son un criterio diagnóstico para el delirio, se incorporan a las herramientas de evaluación del delirio con estudios que indican que las alteraciones del sueño están presentes en el 75% de los pacientes con delirio. Se han descrito alteraciones en el patrón circadiano de secreción de melatonina en diversas poblaciones en estado crítico.

Los avances en nuestra comprensión de la asociación del delirio y los resultados devastadores de los pacientes en estado crítico han impulsado la furia de los ensayos de prevención con intervenciones farmacológicas y no farmacológicas y, más recientemente, estos incluyen melatonina o agonistas de los receptores de melatonina y estrategias para dormir (p. ej., reducir el ruido o la luz).

Propósito

El delirio es común en los pacientes en estado crítico, muy angustiante para los pacientes y las familias y se asocia con una mayor morbilidad y mortalidad. Los resultados de los estudios sobre el uso preventivo de melatonina en varios grupos de pacientes han producido resultados mixtos.

El objetivo de este estudio fue determinar si la administración de melatonina disminuye la prevalencia de delirio en pacientes críticos.

Métodos

Ensayo multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego en 12 UCI australianas que reclutaron pacientes desde julio de 2016 hasta septiembre de 2019.

Pacientes de al menos 18 años que requerían ingreso en la UCI con una duración prevista de la estancia (LOS) superior a 72 h; matriculados dentro de las 48 h del ingreso en la UCI.

Melatonina líquida indistinguible (4 mg; n  = 419) o placebo (n = 422) se administró por vía enteral a las 21:00 h durante 14 noches consecutivas o hasta el alta de la UCI.

El resultado primario fue la proporción de evaluaciones sin delirio, como marcador de prevalencia de delirio, dentro de los 14 días o antes del alta de la UCI.

El delirio se evaluó dos veces al día mediante el método de evaluación de confusión para la puntuación de la UCI (CAM-ICU).

Los resultados secundarios incluyeron la calidad y la cantidad del sueño, la estancia hospitalaria y en la UCI, y la mortalidad hospitalaria ya los 90 días.

Resultados

Un total de 847 pacientes fueron aleatorizados en el estudio con 841 incluidos en el análisis de datos. Las características iniciales de los participantes fueron similares.

• No hubo diferencias significativas en la proporción promedio de evaluaciones sin delirio por paciente entre los grupos de melatonina y placebo (79,2 frente a 80 % respectivamente, p  = 0,547).
   
• No hubo diferencias significativas en los resultados secundarios, incluida la estancia en la UCI (mediana: 5 frente a 5 días, p  = 0,135), la estancia en el hospital (mediana: 14 frente a 12 días, p  = 0816), la mortalidad en cualquier punto temporal, incluso a los 90 días (15,5 vs 15,6% p  = 0,948), ni en la cantidad o calidad del sueño.
   
• No se informaron eventos adversos graves en ninguno de los grupos.

Mensaje principal

En este ensayo aleatorizado multicéntrico en el que participaron 847 pacientes en estado crítico, la proporción de evaluaciones sin delirio fue del 79,2 % en el grupo de melatonina y del 80 % en el grupo de placebo, una diferencia no significativa. El uso temprano de melatonina para pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos no redujo el delirio en comparación con el placebo.

Del editorial

A menudo pensamos que las cosas simples solucionarán problemas complicados en la UCI; rara vez lo hacen. Cabe destacar que aún no hemos encontrado ningún fármaco profiláctico único que actúe sobre una vía específica para prevenir el delirio de forma consistente.

Lo que sí sabemos es que las intervenciones agrupadas (es decir, bundles ABCDEF) reducen el riesgo de delirio y nos muestran que los enfoques multifacéticos probablemente sean clave.

Uno de los próximos pasos importantes en la investigación sobre el delirio puede incluir estudios que investiguen intervenciones farmacológicas específicas, como la melatonina, para restaurar el sueño en capas además de intervenciones agrupadas que han demostrado ser exitosas. Estos estudios no solo deben centrarse en la carga del delirio en la UCI, sino también en otros resultados clínicamente relevantes, incluidos los trastornos cognitivos, la ansiedad y la depresión, y los trastornos del sueño que se observan con frecuencia en los supervivientes de la UCI.