Introducción
En respuesta a los estresores ambientales, los organismos vivos montan respuestas conservadas evolutivamente que apuntan a aumentar la resiliencia y promover la supervivencia, un fenómeno denominado alostasis. Sin embargo, la activación crónica de estas respuestas produce carga alostática. La carga alostática es un estado multisistémico que refleja la carga adicional, o “costo” impuesta por la activación de efectos biológicos y fisiológicos provocados por factores estresantes reales o percibidos. Aplicado a los seres humanos, el modelo de carga alostática predice que, cuando se mantiene de forma crónica, la carga alostática puede provocar un estado desadaptativo de sobrecarga alostática, que interrumpe las funciones fisiológicas normales y reduce la longevidad.
Por ejemplo, mientras que el ejercicio regular mejora la regulación de la glucosa y aumenta el estado físico general, el ejercicio excesivo sin una recuperación adecuada se vuelve perjudicial, ya que altera la homeostasis de la glucosa y la secreción de insulina. Estudios epidemiológicos a gran escala también muestran que la carga alostática, cuantificada por los niveles anormales de hormonas del estrés, metabolitos y parámetros de riesgo cardiovascular, predice el deterioro físico y cognitivo, así como una mortalidad más temprana. Estos hallazgos subrayan los efectos dañinos para la salud a largo plazo que surgen de la activación crónica de las vías del estrés. Sin embargo, las manifestaciones de carga y sobrecarga alostática a nivel celular y si pueden acelerar el envejecimiento celular de manera autónoma no se han definido completamente.
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Resumen El estrés desencadena respuestas fisiológicas anticipatorias que promueven la supervivencia, un fenómeno denominado alostasis. Sin embargo, la activación crónica de las respuestas alostáticas dependientes de la energía da como resultado una carga alostática, un estado desregulado que predice el declive funcional, acelera el envejecimiento y aumenta la mortalidad en humanos. El costo energético y la base celular de los efectos dañinos de la carga alostática no han sido definidos. Al perfilar longitudinalmente los fibroblastos humanos primarios a lo largo de su vida útil, encontramos que la exposición crónica a glucocorticoides induce un aumento de ~60% en el gasto de energía celular y una mayor dependencia de la fosforilación oxidativa mitocondrial (OxPhos) en lugar de la glucólisis. Mostramos que este estado de hipermetabolismo inducido por el estrés está relacionado con la inestabilidad del mtDNA, afecta la secreción de citocinas relacionada con la edad, y acelera el envejecimiento celular en función de los relojes de metilación del ADN, la tasa de acortamiento de los telómeros y la reducción de la vida útil. La normalización farmacológica de la actividad de OxPhos mientras aumenta aún más el gasto de energía exacerba el fenotipo de envejecimiento acelerado. En conjunto, nuestros hallazgos definen recalibraciones bioenergéticas y multiómicas de la adaptación al estrés, lo que subraya el aumento del gasto de energía y el envejecimiento celular acelerado como características interrelacionadas de la carga alostática celular. |
Conclusiones
En resumen, hemos definido múltiples características celulares autónomas de la carga alostática inducida por glucocorticoides (GC) y mapeado las consecuencias a largo plazo asociadas con la sobrecarga alostática celular en fibroblastos humanos primarios.
- Primero, nuestro trabajo cuantifica los costes energéticos añadidos de las respuestas anticipatorias crónicas a nivel celular, definiendo así el hipermetabolismo como una característica de la carga alostática.
- En segundo lugar, describimos un fenotipo hipersecretor que puede contribuir al hipermetabolismo y refleja los hallazgos de los estudios clínicos.
- En tercer lugar, documentamos las manifestaciones de la carga alostática celular y mitocondrial, incluido el número elevado de copias de ADNmt y la densidad de ADNmt por célula, la inestabilidad del ADNmt, el acortamiento acelerado de los telómeros y el envejecimiento epigenético por división celular.
En particular, informamos una asociación temporal sólida y específica entre el hipermetabolismo y la muerte celular prematura, lo que se alinea con las observaciones prospectivas en la literatura humana donde el hipermetabolismo aumenta el riesgo de mortalidad. Y finalmente, nuestra modulación experimental de OxPhos y JATP total sugiere que el gasto de energía total, en lugar del flujo a través de OxPhos mitocondrial, puede tener un efecto particularmente influyente en el envejecimiento celular.
Esclarecer los mecanismos que vinculan la exposición al estrés, el hipermetabolismo y la vida útil celular más corta requerirá más trabajo experimental, así como la posterior extensión a estudios en humanos bien controlados. Resolver la base celular y bioenergética de la carga alostática y la biología del estrés crónico debería revelar principios bioenergéticos que pueden aprovecharse para aumentar la resiliencia y la salud humanas a lo largo de la vida.