Introducción

Más de 658 millones de personas en todo el mundo se han infectado con el SARS-CoV-2. Las secuelas posagudas de la infección por SARS-CoV-2 (PASC), también conocidas como COVID prolongado y definidas como síntomas o afecciones en curso, recurrentes o nuevos presentes 30 o más días después de la infección, son un importante problema clínico y de salud pública. Los efectos a corto y largo plazo de las secuelas posagudas de los casos de infección por SARS-CoV-2 (PASC) tienen impactos sustanciales en la calidad de vida relacionada con la salud, los ingresos y los costos de atención médica. La mayoría de los estudios PASC existentes se han centrado en la frecuencia de los síntomas individuales y han generado estimaciones de prevalencia muy divergentes debido a su diseño retrospectivo y la falta de un grupo de comparación no infectado. Además, definir PASC con precisión es difícil porque es heterogéneo, compuesto por condiciones con etiologías variables y potencialmente superpuestas (p. ej., lesión de órganos, persistencia viral, desregulación inmunitaria, autoinmunidad y disbiosis intestinal).

Es de gran importancia científica y para la salud pública investigar mejor los mecanismos subyacentes de las secuelas posagudas de los casos de infección por SARS-CoV-2 (PASC) y las posibles intervenciones preventivas y terapéuticas. Este esfuerzo requiere la recopilación de datos sobre individuos infectados y no infectados con SARS-CoV-2 en un gran estudio de cohorte prospectivo diseñado específicamente para caracterizar PASC. Además, la consideración simultánea de múltiples síntomas que persisten en el tiempo y la aplicación de técnicas analíticas apropiadas son esenciales. Es importante una mayor consideración de los cambios en la frecuencia de PASC y sus manifestaciones en el transcurso de la pandemia de COVID-19, debido a cepas variables de SARS-CoV-2, nuevas estrategias de tratamiento y prevención e infecciones repetidas.

Este estudio es parte de la Iniciativa Investigando COVID para Mejorar la Recuperación (RECOVER) de los Institutos Nacionales de Salud, que busca comprender, tratar y prevenir PASC (https://recovercovid.org/). En este primer análisis de datos de la cohorte de adultos de RECOVER, se delinean los criterios para identificar secuelas posagudas de los casos de infección por SARS-CoV-2 (PASC) en función de los síntomas autoinformados y se describen varios subfenotipos distintivos de PASC con diversos impactos en el bienestar y la salud física. Este estudio se enriqueció con participantes autorreferidos para promover la participación inclusiva. Se esperaba que las estimaciones fueran más precisas en la subcohorte de participantes inscritos dentro de los 30 días posteriores a la infección aguda, para quienes el sesgo de selección basado en PASC sería mínimo.

A diferencia de los registros de salud electrónicos y la mayoría de los estudios de cohortes existentes, los datos de este estudio capturaron síntomas autoinformados específicos de PASC en base a cuestionarios estandarizados desarrollados con aportes de representantes de pacientes. Este informe es un estudio prospectivo de PASC con potencia adecuada basado en los síntomas informados por los participantes que incluyeron a personas infectadas y no infectadas durante el transcurso de la pandemia. En particular, a diferencia de los informes anteriores, el paradigma presentado aquí no se basa en síntomas clínicos predefinidos; en cambio, se propone una definición de PASC como una nueva condición específica de la infección por SARS-CoV-2.

Importancia  

La infección por SARS-CoV-2 se asocia con síntomas persistentes, recurrentes o nuevos u otros efectos en la salud que ocurren después de una infección aguda, denominadas secuelas postagudas de la infección por SARS-CoV-2 (PASC), también conocidas como COVID prolongado. La caracterización de PASC requiere el análisis de datos recopilados de manera prospectiva y uniforme de diversos individuos infectados y no infectados.

Objetivo  

Desarrollar una definición de las secuelas posagudas de los casos de infección por SARS-CoV-2 (PASC) utilizando síntomas autoinformados y describir las frecuencias de PASC en las cohortes, el estado de vacunación y la cantidad de infecciones.

Diseño, entorno y participantes  

Estudio de cohorte observacional prospectivo de adultos con y sin infección por SARS-CoV-2 en 85 sitios de inscripción (hospitales, centros de salud, organizaciones comunitarias) ubicados en 33 estados más Washington, DC y Puerto Rico. Los participantes que se inscribieron en la cohorte de adultos de RECOVER antes del 10 de abril de 2023 completaron una encuesta de síntomas 6 meses o más después del inicio de los síntomas agudos o la fecha de la prueba. La selección incluyó muestreo basado en la población, voluntario y de conveniencia.

Exposición  

Infección por SARS-CoV-2.

Principales resultados y medidas  

Secuelas posagudas de los casos de infección por SARS-CoV-2 (PASC) y 44 síntomas informados por los participantes (con umbrales de gravedad).

Resultados  

Un total de 9.764 participantes (89 % infectados con SARS-CoV-2; 71 % mujeres; 16 % hispanos/latinos; 15 % negros no hispanos; mediana de edad, 47 años [IQR, 35-60]) cumplieron con los criterios de selección. Los cocientes de probabilidades ajustados fueron de 1,5 o más (participantes infectados frente a no infectados) para 37 síntomas.

Entre los 2231 participantes que se infectaron por primera vez el 1 de diciembre de 2021 o después y se inscribieron dentro de los 30 días posteriores a la infección, 224 (10 % [IC 95 %, 8,8 %-11 %]) dieron positivo en PASC a los 6 meses.

A, Punto de corte óptimo para clasificar a un participante como PASC positivo mediante validación cruzada (eMethods en el Suplemento 3). La regla de decisión basada en los síntomas pretende identificar a los participantes con PASC. El estado PASC para los participantes que no alcanzan el umbral de puntaje requiere la consideración de entradas de datos adicionales. B, Frecuencias de los síntomas entre los participantes PASC positivos para los síntomas que contribuyen a la puntuación PASC. Muchos otros síntomas tienen una alta frecuencia en los participantes positivos para PASC (eTabla 8 en el Suplemento 3). C, Distribución de las 10 respuestas globales del Sistema de información de medición de resultados informados por el paciente (PROMIS) entre los participantes con una puntuación PASC de cero y entre los participantes dentro de los quintiles de puntuación PASC distinta de cero. PROMIS Global 10 proporciona una evaluación de la calidad de vida a lo largo de 10 dimensiones, cada una calificada en una escala de 5 puntos. El sombreado corresponde a la frecuencia dentro de cada columna en una escala de 0% a 100%.

Conclusiones y relevancia  

Se desarrolló una definición de las secuelas posagudas de los casos de infección por SARS-CoV-2 (PASC) basada en los síntomas en un estudio de cohorte prospectivo. Como primer paso para proporcionar un marco para otras investigaciones, se necesita un refinamiento iterativo que incorpore aún más otras características clínicas para respaldar definiciones procesables de PASC.

Discusión

Este estudio informó los primeros resultados de una cohorte prospectiva basada en encuestas de adultos infectados y no infectados con SARS-CoV-2 con verificación de los síntomas informados por los pacientes. Se desarrolló un marco de puntuación basado en datos para clasificar PASC como una condición específica de la infección por SARS-CoV-2. Según esta puntuación PASC, el 10 % de los participantes que se infectaron por primera vez el 1 de diciembre de 2021 o después y se inscribieron dentro de los 30 días posteriores a la infección se clasificaron como PASC positivos a los 6 meses después de la infección. Los niveles crecientes de la puntuación PASC se asociaron con medidas progresivamente peores de bienestar y funcionamiento. Aunque solo 12 síntomas contribuyeron a la puntuación PASC, otros síntomas correlacionados con este subgrupo son individualmente importantes, considerando su posible impacto adverso en la calidad de vida relacionada con la salud.

La positividad de PASC fue más común y se asoció con una manifestación más grave en los participantes infectados en la era anterior a Omicron. Aunque es posible que los participantes con una infección anterior se hayan inscrito en la cohorte de adultos de RECOVER debido a PASC conocido, varios estudios informaron una asociación entre PASC y variantes pandémicas tempranas. Entre los participantes con una primera infección durante la era Omicron, la frecuencia de PASC fue mayor entre aquellos con infecciones recurrentes, lo que corrobora los estudios basados ​​en registros de salud electrónicos. Aunque los estudios sobre el efecto de la vacunación son contradictorios, estos hallazgos de reducción modesta en la frecuencia de PASC entre participantes completamente vacunados se alinean con revisiones sistemáticas recientes.

Este estudio encontró que los síntomas a largo plazo asociados con la infección por SARS-CoV-2 abarcaban múltiples sistemas de órganos. La diversidad de síntomas puede estar relacionada con reservorios virales persistentes, autoinmunidad o daño orgánico diferencial directo. Los síntomas identificados son consistentes con los informados en estudios que evaluaron las manifestaciones de PASC. Sin embargo, al considerar simultáneamente las contribuciones de múltiples síntomas autoinformados, se desarrolló un algoritmo de puntuación PASC que proporciona un marco para diagnosticar PASC.

Dada la heterogeneidad de los síntomas de PASC, es importante determinar si PASC representa una condición unificada o refleja un grupo de fenotipos únicos. La evidencia reciente respalda la presencia de fenotipos PASC, aunque la caracterización de estos fenotipos es inconsistente y depende en gran medida de los datos disponibles. La estratificación fenotípica precisa tiene implicaciones importantes para las investigaciones sobre los procesos fisiopatológicos subyacentes al PASC y al diseño de ensayos clínicos.

Esta definición de PASC basada en síntomas representa un primer paso para identificar los casos de PASC y sirve como punto de partida para futuras investigaciones. La definición de una regla de clasificación para PASC requiere un algoritmo actualizado que incorpore síntomas y características biológicas. Los análisis futuros deben considerar las relaciones entre la edad, el sexo, la raza y el origen étnico, los determinantes sociales de la salud, el estado de vacunación después de la fecha índice, las comorbilidades y el estado del embarazo durante la infección sobre el riesgo de PASC y la distribución de los subgrupos de PASC.