Los investigadores han identificado dos subtipos de cánceres de cabeza y cuello positivos para el virus del papiloma humano, lo que les da una mejor idea de por qué algunos pacientes responden mejor al tratamiento que otros.
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La carcinogénesis no canónica del VPH impulsa la radiosensibilización de los tumores de cabeza y cuello Significado El carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC, por sus siglas en inglés) asociado al virus del papiloma humano (VPH+) es ahora el cáncer más común asociado al VPH con una incidencia creciente. En general, se cree que la oncogénesis mediada por el VPH se basa en la integración del ADN viral en el genoma del huésped, la pérdida de la expresión del gen 2 temprano del VPH (VPH E2), la activación de la subunidad alfa catalítica de fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-cinasa (PIK3CA ), y mutagénesis mediada por polipéptido catalítico de edición de ARNm de apolipoproteína B (APOBEC). Informamos la identificación de una subclase de carcinomas VPH+ que comprende ~45 % de HNSCC VPH+ que no está asociada con ninguna de estas características clásicas. Los pacientes de este subgrupo han mejorado considerablemente los resultados clínicos, y los modelos celulares con características genómicas y transcriptómicas de esta clase han aumentado la sensibilidad a la radiación. |
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University of North Carolina Health Care
Los casos de cánceres de cabeza y cuello asociados con el virus del papiloma humano (VPH), conocidos como carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC, por sus siglas en inglés), están aumentando rápidamente en todo Estados Unidos. Desafortunadamente, se sabe relativamente poco sobre los factores que contribuyen a estos tumores y qué hace que algunos tumores sean más agresivos y resistentes al tratamiento que otros.
Para determinar por qué algunos pacientes responden mejor a la radioterapia que otros, los investigadores del Departamento de Otorrinolaringología/Cirugía de Cabeza y Cuello de la Facultad de Medicina de la UNC y el Lineberger Comprehensive Cancer Center formaron una sólida colaboración con investigadores del Yale Cancer Center, el Yale Head and Neck Cancer Programa Especializado de Excelencia en Investigación (SPORE), y el Grupo de Investigación en Cáncer ECOG-ACRIN (ECOG-ACRIN).
Juntos, publicaron un nuevo estudio en Proceedings of the National Academy of Sciences, que revela que los cánceres de cabeza y cuello VPH+ se pueden dividir en dos subtipos distintos que determinan qué tan bien responderán los pacientes a la terapia, con un subtipo que responde mejor a la radioterapia. Los investigadores también descubrieron un nuevo mecanismo de carcinogénesis por VPH a través del estudio que mejora los crecientes esfuerzos para personalizar el tratamiento para pacientes con VPH+ carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC).
"Somos los primeros en describir estos dos subtipos", dijo Wendell Yarbrough, MD, MMHC, FACS, Profesor Distinguido de Otorrinolaringología/Cirugía de Cabeza y Cuello Thomas J. Dark, "Usando esta investigación, podemos identificar firmemente dos grupos de los pacientes y pueden asociar su subtipo de tumor con los resultados del tratamiento".
Actualmente, muchos pacientes con HPV+ HNSCC son tratados con altas dosis de radiación combinada con quimioterapia. Pero los efectos secundarios, que incluyen fibrosis muscular, dificultad para tragar y endurecimiento de las arterias, pueden durar toda la vida. La terapia personalizada puede permitir a los oncólogos tomar mejores decisiones de tratamiento para sus pacientes; sin embargo, puede ser difícil para los médicos determinar el tipo y la intensidad del tratamiento sin saber cómo responderá el tumor del paciente a la terapia.
Para abordar esta necesidad, los miembros del equipo de Yarbrough, incluidos Travis Schrank, MD, PhD, Natalia Isaeva, PhD y Wesley Stepp, MD, PhD, quienes también fueron coautores del artículo, comenzaron a coordinar una cohorte de investigación en la UNC, tomando datos disponibles públicamente de la Universidad de Chicago y algunos datos de validación de E1308, un gran ensayo clínico de un grupo cooperativo nacional que se realizó a través de ECOG-ACRIN.
Luego analizaron las muestras de tumores e identificaron varios grupos de genes coexpresados. Solo uno de estos conjuntos de genes coexpresados separó los tumores con expresión alta y baja, y el análisis de los genes en este conjunto encontró que representaban objetivos de un factor de transcripción maestro llamado NF-kB. NF-kB juega un papel importante en la inflamación y la muerte celular y se ha asociado con la carcinogénesis de HNSCC.
Para su sorpresa, los investigadores encontraron que los dos subtipos distintos se correlacionaban directamente con los resultados de los pacientes. Los tumores con baja actividad de NF-kB se asociaron con un peor pronóstico, mientras que los tumores con alta actividad de NF-kB se asociaron con un mejor pronóstico.
Los subtipos identificados por actividad alta o baja de NF-kB fueron notablemente diferentes entre sí, desde los genes que mutaron en los cánceres, los factores que impulsan las mutaciones, el número de mutaciones por cáncer, la expresión del gen del VPH, la integración del VPH, la metilación del gen, e infiltración de ciertas células inmunitarias en el tumor.
"Uno de nuestros residentes muy tenaces e inteligentes, Wesley Stepp, coautor del artículo, fue realmente fundamental en la organización de ese grupo de pacientes en la cohorte de UNC", dijo Schrank. "Todas las organizaciones que colaboraron en este proyecto de investigación estaban muy dispuestas a trabajar con nosotros".
La supervivencia del paciente fue la distinción más obvia e importante entre los dos tipos de tumores. Para comprender mejor por qué un subtipo puede tener mejores resultados, los investigadores construyeron modelos celulares de cada subtipo en el laboratorio.
"Los tumores con alta actividad de NF-kB respondieron mejor a la radioterapia y contribuyeron potencialmente a mejorar la supervivencia del paciente", dijo Yarbrough. "Sabemos que hay algo sobre la activación de la vía NF-kB que hace que los tumores sean más sensibles a la radioterapia, lo que podría explicar cómo y por qué esos pacientes sobreviven mejor".
En última instancia, estos datos podrían usarse para identificar a los pacientes cuya terapia se puede reducir de forma segura para tratar el tumor, disminuir los efectos secundarios y mejorar la calidad de vida. Ahora que los investigadores tienen una mayor comprensión del nuevo mecanismo de carcinogénesis del VPH, los hallazgos pueden conducir al desarrollo de nuevos tratamientos personalizados que sean más eficientes y tengan menos efectos secundarios.