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Resumen Algunas personas pueden soportar síntomas persistentes y debilitantes durante muchos meses después de una infección inicial por coronavirus 2 (SARS-CoV-2), síndrome respiratorio agudo grave. Sin embargo, los factores que sustentan estos problemas de salud, llamados Covid prolongado, no se conocen bien. Al comparar la sangre de pacientes con infección confirmada por SARS-CoV-2 con la de controles no infectados, Cervia-Hasler et al. descubrieron que los pacientes que experimentaban COVID prolongado presentaban cambios en las proteínas del suero sanguíneo que indicaban activación de la cascada del complemento del sistema inmunológico, alteración de la coagulación y lesión tisular. A nivel celular, estaba vinculado a agregados que comprenden monocitos y plaquetas. Estos hallazgos proporcionan un recurso de biomarcadores potenciales para el diagnóstico y pueden informar las direcciones de los tratamientos. |
Introducción
La infección aguda por el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática causa diversos fenotipos clínicos, que van desde el COVID-19 asintomático hasta el que pone en peligro la vida. Alrededor del 5% de todas las personas infectadas no se recuperan de la enfermedad aguda, sino que desarrollan complicaciones a largo plazo, lo que se denomina Covid prolongado. Las hipótesis actuales sobre los factores que contribuyen al Covid prolongado, incluyen daño tisular, reservorios virales, autoinmunidad e inflamación persistente. Actualmente no existen pruebas diagnósticas ni soluciones terapéuticas para los pacientes afectados.
Metodología
Seguimos a 39 controles sanos y 113 pacientes con COVID-19 durante hasta 1 año después de la confirmación inicial de la infección aguda por SARS-CoV-2 para identificar biomarcadores asociados con Covid prolongado. En el seguimiento de 6 meses, 40 pacientes presentaban síntomas de Covid prolongado.
Se combinaron evaluaciones clínicas repetidas con extracciones de sangre, lo que dio como resultado un total de 268 muestras de sangre longitudinales. Medimos> 6500 proteínas en suero mediante proteómica. Los principales biomarcadores candidatos se identificaron mediante herramientas computacionales y se evaluaron experimentalmente.
Resultados
Los pacientes con Covid prolongado mostraron una mayor activación del complemento durante la enfermedad aguda, que también persistió en el seguimiento a los 6 meses. El sistema del complemento es parte del sistema inmunológico innato y contribuye a la inmunidad y la homeostasis al atacar patógenos y células dañadas, entre otras funciones. Curiosamente, los niveles de complemento sanguíneo se normalizaron en los pacientes con Covid prolongado que se recuperaron antes de los 6 meses de seguimiento.
El sistema del complemento puede activarse mediante varios desencadenantes, lo que da como resultado la formación del complejo terminal del complemento (TCC), formado por los componentes del complemento C5b-9. Estos complejos pueden integrarse en las membranas celulares e inducir la activación o lisis celular. Los pacientes con Covid prolongado mostraron una formación desequilibrada del complejo terminal del complemento (TCC), marcada por un aumento de complejos solubles de C5bC6 y una disminución de los niveles de formaciones de TCC que contienen C7 que pueden incorporarse a las membranas celulares. Esto sugirió una mayor inserción de membranas de TCC en pacientes con Covid prolongado, lo que contribuyó al daño tisular.
En consecuencia, los pacientes con Covid prolongado mostraron marcadores elevados de lesión tisular en sangre y una firma tromboinflamatoria, caracterizada por marcadores de activación endotelial, como el factor von Willebrand (vWF) y la lisis de los glóbulos rojos. Los niveles bajos de antitrombina III en pacientes con Covid prolongado estuvieron acompañados de signos de mayor escisión por la trombina, un impulsor de la formación de complejo terminal del complemento (TCC).
Además, los pacientes con Covid prolongado tenían marcadores de activación plaquetaria y agregados de monocitos-plaquetas elevados en el seguimiento de 6 meses, particularmente en los casos en los que el Covid prolongado persistió durante 12 meses o más. Estos pacientes también mostraron signos de activación mediada por anticuerpos de la vía clásica del complemento, que se asoció con un aumento de anticuerpos inmunoglobulina G (IgG) anti-CMV (citomegalovirus, también conocido como herpesvirus humano 5) y anti-EBV (virus de Epstein-Barr).
Figura: Modelo patomecanístico de Covid prolongado. Modelo de tromboinflamación mediada por complemento, que muestra un aumento y una disminución de biomarcadores (flechas hacia arriba y flechas hacia abajo, respectivamente) medidos a los 6 meses de seguimiento en pacientes con síntomas persistentes de Covid prolongado en comparación con pacientes recuperados de COVID-19 y controles sanos. Las mediciones se realizaron mediante proteómica, citometría de flujo espectral, transcriptómica unicelular, mediciones de anticuerpos de alto rendimiento y ensayos dirigidos. Las flechas rojas marcan las interacciones de proteínas activadoras y las flechas azules marcan las interacciones de proteínas inhibidoras. Las flechas discontinuas conectan cambios en diferentes vías biológicas.
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Conclusiones Nuestros datos sugieren que el Covid prolongado activo va acompañado de una firma de proteínas sanguíneas marcada por una mayor activación del complemento y tromboinflamación, incluidas plaquetas activadas y marcadores de lisis de glóbulos rojos. La lesión tisular también puede estar mediada por el complemento y, a su vez, activar el sistema del complemento. Además, la activación del complemento puede ser impulsada por complejos antígeno-anticuerpo, que involucran autoanticuerpos y anticuerpos contra herpesvirus, así como interferencias con un sistema de coagulación desregulado. Además de ofrecer una base para nuevas soluciones de diagnóstico, nuestro trabajo brinda apoyo a la investigación clínica sobre moduladores del complemento para pacientes que padecen Covid prolongado. |