Un reciente estudio publicado por Zhang et al. en 2024 en JCO Oncology Advances (Eficacia de la Terapia Dirigida a HER2 en Cáncer de Mama con Patrones Inusuales de Amplificación: Resultados y Perspectivas Clínicas) arroja luz sobre la efectividad de las terapias dirigidas a HER2 en cáncer de mama con patrones inusuales de hibridación in situ (ISH) o resultados discordantes en inmunohistoquímica (IHC). Aunque las terapias dirigidas a HER2 han transformado el tratamiento del cáncer de mama HER2 positivo, su eficacia en pacientes con resultados discordantes o con patrones atípicos de amplificación sigue siendo incierta.

El estudio, de carácter retrospectivo, analizó 144 013 pacientes diagnosticados entre 2013 y 2021, extraídos de la base de datos del National Cancer Database. Los casos fueron clasificados según las guías de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) y del College of American Pathologists (CAP), que agrupan los resultados de ISH en cinco categorías, siendo el grupo 1 claramente positivo y el grupo 5 claramente negativo. El enfoque se centró en los grupos 2, 3 y 4, que presentan amplificaciones atípicas de HER2, así como en aquellos con discrepancias entre los resultados de ISH e IHC.

El estudio reveló que alrededor del 15 % de los pacientes con resultados IHC 3+ presentaban patrones de amplificación inusuales (grupos 2-4), mientras que un 9 % mostró discordancias entre ISH negativo e IHC positivo. Los pacientes en el grupo 2 (amplificación baja de HER2) obtuvieron beneficios clínicos notables de la terapia dirigida a HER2, con una tasa de respuesta patológica completa (pCR) del 42 %. Así mismo, aquellos del grupo 3 con más de 8 copias de HER2 también se beneficiaron de la terapia (36 % pCR). Sin embargo, los pacientes del grupo 4 y aquellos con discrepancias entre ISH negativo e IHC positivo (ISH-/IHC+), así como los del grupo 3 con menor amplificación, mostraron una respuesta limitada a las terapias dirigidas, lo que sugiere la necesidad de tratamientos alternativos.

Este análisis pone de manifiesto que un número significativo de pacientes clasificados como HER2 positivos, basados en resultados discordantes de IHC e ISH, no se benefician plenamente de las terapias estándar dirigidas a HER2. En particular, aquellos en los grupos 4 y con discordancias entre ISH e IHC presentan respuestas similares a los pacientes HER2 negativos. Estos hallazgos abren un debate sobre la necesidad de redefinir los criterios para la terapia dirigida en estos subgrupos y explorar nuevas estrategias terapéuticas que puedan mejorar sus resultados clínicos.

El estudio de Zhang et al. destaca que los pacientes con amplificación baja o patrones discordantes de HER2 tienen una respuesta subóptima a las terapias estándar, lo que subraya la necesidad de enfoques más precisos en la clasificación y tratamiento del cáncer de mama HER2+. Alternativas como la inmunoterapia o inhibidores de CDK4/6 para estos subgrupos podrían ofrecer mejores resultados clínicos en el futuro.

Estos hallazgos aportan una visión crítica sobre la heterogeneidad en la respuesta a las terapias dirigidas a HER2, sugiriendo que las decisiones de tratamiento deben basarse en una evaluación más matizada de la biología tumoral para optimizar los beneficios terapéuticos.

Para este grupo de tumores discordantes, nuevos agentes terapéuticos, como el trastuzumab deruxtecan, principalmente con baja expresión del receptor por IHQ (her 2-low), han demostrado alta eficacia.

Trastuzumab deruxtecan (T-DXd), comercializado bajo el nombre Enhertu, es un conjugado de anticuerpo-fármaco (ADC) que emerge como una de las terapias más prometedoras para pacientes con cáncer de mama HER2 positivo, particularmente en aquellos que han progresado después de múltiples líneas de tratamiento. Este fármaco combina un anticuerpo dirigido a HER2 (trastuzumab) con un agente citotóxico (deruxtecan), diseñado para atacar selectivamente las células tumorales HER2+ y mejorar la entrega del fármaco directamente al tumor.

Trastuzumab deruxtecan está revolucionando el tratamiento del cáncer de mama HER2 positivo, no solo en pacientes con sobreexpresión de HER2, sino también en aquellos con expresión baja. Su éxito está ampliando el concepto de "HER2-positivo" y marcando el camino hacia una personalización más precisa de la terapia dirigida. En el futuro, los estudios que evalúen combinaciones de T-DXd con inmunoterapias y otros tratamientos innovadores pueden optimizar aún más su eficacia y seguridad.

En resumen, T-DXd representa una nueva era en el tratamiento del cáncer de mama, con el potencial de cambiar el paradigma de tratamiento para una mayor proporción de pacientes, mejorando tanto la supervivencia como la calidad de vida.